氧代吡咯烷FPR2激动剂制造技术

本公开文本涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的式(I)的化合物。本公开文本还提供了组合物和使用所述化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧代吡咯烷FPR2激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请有权享有2020年7月9日提交的美国临时专利申请号63/049,838的优先权，将所述美国临时专利申请以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]本专利技术涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的新型氧代吡咯烷化合物，含有这些化合物的组合物，以及使用这些化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。
[0004]甲酰肽受体2(FPR2)属于七次跨膜结构域G蛋白偶联受体的小组，所述G蛋白偶联受体在包括免疫细胞的多种人组织中表达并且已知在宿主防御和炎症中很重要。FPR2与FPR1和FPR3具有显著的序列同源性(Journal of Autoimmunity 85,2017,64
‑
77)。这些受体共同结合许多在结构上多样的激动剂，包括充当化学引诱剂并且激活吞噬细胞的N
‑
甲酰肽和非甲酰肽。内源性肽膜联蛋白A1及本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】个选自O、S(O)
p
、N和NR
g
的杂原子并且被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R
f
是卤代基、氰基、羟基、氧代基、C1‑5烷基、C3‑6环烷基或苯基；R
g
是氢、C1‑5烷基、C3‑6环烷基、芳基或杂环基；或R
g
和R
g
连同它们均附接的氮原子一起形成杂环基；n是0或1；p是0、1或2；并且r是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：或其药学上可接受的盐，其中：Ar2是C3‑6环烷基、苯基、包含1
‑
2个N或NR
2a
的5至6元杂环基，各自被0
‑
2个R2取代；Ar3是被1个R
5a
、1个R
5b
和1个R
5c
取代的苯基；R1是卤代基、C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；R2是氧代基、氰基、卤代基、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑5烷基、
‑
OR
b
、
‑
NR3R4、
‑
NR4C(O)R
b
、(C1‑3烷基)2(O)P
‑
、C3‑6环烷基、芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子的5至6元杂环基；R
2a
是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
(CHR
d
)1‑3‑
C(O)NR3R4、被0
‑
4个R
e
取代的
‑
(CHR
d
)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
4个R
e
取代的
‑
(CHR
d
)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子并且被0
‑
4个R
e
取代的
‑
(CHR
d
)
r
‑
杂环基；R3是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被0
‑
4个R
e
取代的杂环基；R4是氢或C1‑3烷基；可替代地，R3和R4连同它们均附接的氮一起形成包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被1
‑
3个R6取代的4至8元杂环基；R
5a
是氢或卤代基；R
5b
是氢或卤代基；R
5c
是卤代基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基；R6是氢、卤代基、氧代基、羟基或被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基；R7是氢或C1‑3烷基；R8是氢、C1‑3烷基或
‑
S(O)
p
R
c
；R
a
是氢或被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基；R
b
是氢、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N、NR
d
并且被0
‑
5个R
e
取代的杂环基；R
c
是被0
‑
5个R
e
取代的C1‑3烷基；
R
d
是氢或被0
‑
1个
‑
OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基；R
e
是卤代基、氰基、氧代基、
‑
OR
g
、
‑
NR
g
R
g
、
‑
C(O)NR
g
R
g
、
‑
S(O)
p
C1‑4烷基、被0
‑
5个R
f
取代的C1‑4烷基、被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
g
的杂原子并且被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R
f
是卤代基、氰基、羟基、C1‑5烷基或C3‑6环烷基；R
g
是氢、C1‑5烷基或杂环基；n是0；并且r是0、1、2或3。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(III)：或其药学上可接受的盐，其中：Ar2是R1是卤代基、C1‑3卤代烷基或C1‑3卤代烷氧基；R2是氰基、卤代基、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
OR
b
、
‑
NR3R4、
‑
NR4C(O)R
b
、(C1‑4烷基)2(O)P
‑
、C3‑6环烷基、芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子的5至6元杂环基；R
2a
是氢、被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
(CHR
d
)1‑2‑
C(O)NR3R4、被0
‑
3个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
3个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子并且被0
‑
3个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R3是氢、被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8并且被0
‑
3个R
e
取代的杂环基；R4是氢或C1‑2烷基；可替代地，R3和R4连同它们均附接的氮一起形成包含1
‑
3个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被1
‑
3个R6取代的4至8元杂环基；
R
5a
是氢或卤代基；R
5b
是氢或卤代基；R
5c
是卤代基或C1‑2烷氧基；R6是氢、卤代基、氧代基、羟基或被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基；R7是氢或CH3；R8是氢、C1‑2烷基或
‑
S(O)2C1‑4烷基；R
a
是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑5烷基；R
b
是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑5烷基、包含1
‑
4个选自O、S、N、NR
d
的杂原子并且被0
‑
4个R
e
取代的杂环基；R
d
是氢或被0
‑
1个
‑
OC1‑4烷基取代的C1‑3烷基；R
e
是卤代基、氰基、氧代基、
‑
OR
g
、
‑
NR
g
R
g
、C(O)NR
g
R
g
、
‑
S(O)
p
C1‑4烷基、被0
‑
4个R
f
取代的C1‑4烷基、被0
‑
4个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
4个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
g
的杂原子并且被0
‑
4个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R
f
是卤代基、氰基、羟基或C1‑5烷基；R
g
是氢或C1‑4烷基；并且r是0、1或2。4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式(IVa)：或其药学上可接受的盐，其中：Ar2是R1是Cl、
‑
CF3、
‑
OCHF2或
‑
OCF3；R2是氰基、卤代基、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
OR
b
、
‑
NR3R4、
‑
NR4C(O)R
b
、(C1‑2烷基)2(O)P
‑
、C3‑6环烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子的杂环基；R
2a
是氢、被0
‑
2个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
(CHR
d
)1‑2‑
C(O)NR3R4、被0
‑
2个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
2个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子并且被0
‑
2个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R3是氢、被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8并且被0
‑
3个R
e
取代的杂环基；R4是氢或C1‑2烷基；
可替代地，R3和R4连同它们均附接的氮一起形成包含1
‑
3个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被1
‑
3个R6取代的4至8元杂环基；R
5a
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：