氧代吡咯烷FPR2激动剂制造技术

本公开文本涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的式(I)的化合物。本公开文本还提供了组合物和使用所述化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氧代吡咯烷FPR2激动剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35 U.S.C.
§
119(e)，本申请有权享有2020年7月9日提交的美国临时专利申请号63/049,838的优先权，将所述美国临时专利申请以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]本专利技术涉及作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的新型氧代吡咯烷化合物，含有这些化合物的组合物，以及使用这些化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。
[0004]甲酰肽受体2(FPR2)属于七次跨膜结构域G蛋白偶联受体的小组，所述G蛋白偶联受体在包括免疫细胞的多种人组织中表达并且已知在宿主防御和炎症中很重要。FPR2与FPR1和FPR3具有显著的序列同源性(Journal of Autoimmunity 85,2017,64
‑
77)。这些受体共同结合许多在结构上多样的激动剂，包括充当化学引诱剂并且激活吞噬细胞的N
‑
甲酰肽和非甲酰肽。内源性肽膜联蛋白A1及其N末端片段是结合人FPR1和FPR2的配体的例子。脂肪酸(如类花生酸，脂氧素A4)属于小型促消退介质(SPM)类别，也已被鉴定为FPR2的激动剂(Ye RD.等人,Pharmacol.Rev.,2009,61,119
‑
61)。
[0005]已报告内源性FPR2促消退配体(如脂氧素A4和膜联蛋白A1)触发一系列广泛的细胞质级联反应(如Gi偶联、Ca<br/>2+
动员和β抑制蛋白募集)。(Int J Mol Sci.2013April；14(4):7193
–
7230)。FPR2调节先天免疫系统和适应性免疫系统二者，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。在嗜中性粒细胞中，FPR2配体调节运动、细胞毒性和寿命。在巨噬细胞中，FPR2的激动作用阻止细胞凋亡并且增强胞葬作用。(Chandrasekharan JA,Sharma
‑
Walia N,.J.Inflamm.Res.,2015,8,181
‑
92)。通过FPR2激动作用的炎症消退的启动负责增强抗纤维化伤口愈合以及使损伤组织恢复到稳态(Romano M.等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49
‑
63)。
[0006]慢性炎症是许多人疾病发病机制途径的一部分，并且用FPR2激动剂刺激消退途径可以有保护作用和修复作用。局部缺血再灌注(I/R)损伤是若干种与高发病率和高死亡率相关的疾病(如心肌梗塞和中风)的共同特征。与局部缺血再灌注损伤引起的心肌细胞死亡和病理学重塑相关的非生产性伤口(non
‑
productive wound)愈合会导致疤痕形成、纤维化和心脏功能的逐步丧失。提出FPR2调节可增强损伤后的心肌创伤愈合并且减少不良心肌重塑(Kain V.等人,J.Mol.Cell.Cardiol.,2015,84,24
‑
35)。此外，在中枢神经系统中，FPR2促消退激动剂可用作用于治疗包括脑中风的各种临床I/R病症(Gavins FN.,Trends Pharmacol.Sci.,2010,31,266
‑
76)以及I/R诱导的脊髓损伤(Liu ZQ.等人,Int.J.Clin.Exp.Med.,2015,8,12826
‑
33)的治疗剂。
[0007]除了用新型促消退激动剂靶向FPR2受体来治疗I/R诱导的损伤治疗剂的有益作用外，这些配体的效用也可应用于其他疾病。发现在心血管系统中，FPR2受体及其促消退激动剂负责致动脉粥样化斑块的稳定和愈合(Petri MH.等人,Cardiovasc.Res.,2015,105,65
‑
74；以及Fredman G.等人,Sci.Trans.Med.,2015,7(275)；275ra20)。在慢性炎性人类疾病
的临床前模型中，FPR2激动剂也已经显示为有益，所述慢性炎性人类疾病包括：感染性疾病、银屑病、皮炎、炎性肠综合征、克罗恩病、眼部炎症、败血症、疼痛、代谢疾病/糖尿病、癌症、COPD、哮喘和过敏性疾病、囊性纤维化、急性肺损伤和纤维化、类风湿性关节炎和其他关节疾病、阿尔茨海默病、肾脏纤维化、和器官移植(Romano M.等人,Eur.J.Pharmacol.,2015,5,49
‑
63，Perrett,M.等人,Trends in Pharm.Sci.,2015,36,737
‑
755)。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了可用作FPR2激动剂的新型氧代吡咯烷及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0009]本专利技术还提供了用于制造本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法和中间体。
[0010]本专利技术还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及至少一种本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0011]本专利技术的化合物可用于疗法。
[0012]本专利技术的化合物可用于治疗和/或预防与FPR2相关的多种疾病或障碍，如炎性疾病、心脏病、慢性气道疾病、癌症、败血症、过敏症状、HIV逆转录病毒感染、循环障碍、神经炎症、神经障碍、疼痛、朊病毒疾病、淀粉样变性和免疫障碍。所述心脏病选自心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、急性冠状动脉疾病、心脏医源性损害和心力衰竭，所述心力衰竭包括但不限于急性心力衰竭、缺血性和非缺血性起源的慢性心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、射血分数降低的心力衰竭(HF
R
EF)和射血分数保留的心力衰竭(HF
P
EF)。
[0013]本专利技术的化合物可以单独使用，与本专利技术的其他化合物组合使用或与一种或多种其他药剂组合使用。
[0014]从以下具体实施方式和权利要求中，本专利技术的其他特征和优点将变得清楚。
具体实施方式
[0015]本专利技术涵盖作为甲酰肽2(FPR2)受体激动剂和/或甲酰肽1(FPR1)受体激动剂的式(I)
‑
(VII)的化合物，含有这些化合物的组合物，以及使用这些化合物例如用于治疗动脉粥样硬化、心力衰竭、慢性阻塞性肺病(COPD)和相关疾病的方法。
[0016]本专利技术的一方面是式(I)的化合物：
[0017][0018]或其药学上可接受的盐，其中：
[0019]*
为不对称碳原子；
[0020]Ar1是芳基或吡啶基，各自被1
‑
3个R1取代；
[0021]Ar2是C3‑6环烷基、芳基或包含1
‑
4个选自O、S(O)
p
、N和NR
2a
的杂原子的5至12元杂环
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】个选自O、S(O)
p
、N和NR
g
的杂原子并且被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R
f
是卤代基、氰基、羟基、氧代基、C1‑5烷基、C3‑6环烷基或苯基；R
g
是氢、C1‑5烷基、C3‑6环烷基、芳基或杂环基；或R
g
和R
g
连同它们均附接的氮原子一起形成杂环基；n是0或1；p是0、1或2；并且r是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：或其药学上可接受的盐，其中：Ar2是C3‑6环烷基、苯基、包含1
‑
2个N或NR
2a
的5至6元杂环基，各自被0
‑
2个R2取代；Ar3是被1个R
5a
、1个R
5b
和1个R
5c
取代的苯基；R1是卤代基、C1‑4卤代烷基或C1‑4卤代烷氧基；R2是氧代基、氰基、卤代基、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑5烷基、
‑
OR
b
、
‑
NR3R4、
‑
NR4C(O)R
b
、(C1‑3烷基)2(O)P
‑
、C3‑6环烷基、芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子的5至6元杂环基；R
2a
是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
(CHR
d
)1‑3‑
C(O)NR3R4、被0
‑
4个R
e
取代的
‑
(CHR
d
)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
4个R
e
取代的
‑
(CHR
d
)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子并且被0
‑
4个R
e
取代的
‑
(CHR
d
)
r
‑
杂环基；R3是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被0
‑
4个R
e
取代的杂环基；R4是氢或C1‑3烷基；可替代地，R3和R4连同它们均附接的氮一起形成包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被1
‑
3个R6取代的4至8元杂环基；R
5a
是氢或卤代基；R
5b
是氢或卤代基；R
5c
是卤代基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基；R6是氢、卤代基、氧代基、羟基或被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基；R7是氢或C1‑3烷基；R8是氢、C1‑3烷基或
‑
S(O)
p
R
c
；R
a
是氢或被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基；R
b
是氢、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑6烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N、NR
d
并且被0
‑
5个R
e
取代的杂环基；R
c
是被0
‑
5个R
e
取代的C1‑3烷基；
R
d
是氢或被0
‑
1个
‑
OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基；R
e
是卤代基、氰基、氧代基、
‑
OR
g
、
‑
NR
g
R
g
、
‑
C(O)NR
g
R
g
、
‑
S(O)
p
C1‑4烷基、被0
‑
5个R
f
取代的C1‑4烷基、被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
g
的杂原子并且被0
‑
5个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R
f
是卤代基、氰基、羟基、C1‑5烷基或C3‑6环烷基；R
g
是氢、C1‑5烷基或杂环基；n是0；并且r是0、1、2或3。3.根据权利要求2所述的化合物，其具有式(III)：或其药学上可接受的盐，其中：Ar2是R1是卤代基、C1‑3卤代烷基或C1‑3卤代烷氧基；R2是氰基、卤代基、被0
‑
5个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
OR
b
、
‑
NR3R4、
‑
NR4C(O)R
b
、(C1‑4烷基)2(O)P
‑
、C3‑6环烷基、芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子的5至6元杂环基；R
2a
是氢、被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
(CHR
d
)1‑2‑
C(O)NR3R4、被0
‑
3个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
3个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子并且被0
‑
3个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R3是氢、被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基、C3‑6环烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8并且被0
‑
3个R
e
取代的杂环基；R4是氢或C1‑2烷基；可替代地，R3和R4连同它们均附接的氮一起形成包含1
‑
3个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被1
‑
3个R6取代的4至8元杂环基；
R
5a
是氢或卤代基；R
5b
是氢或卤代基；R
5c
是卤代基或C1‑2烷氧基；R6是氢、卤代基、氧代基、羟基或被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基；R7是氢或CH3；R8是氢、C1‑2烷基或
‑
S(O)2C1‑4烷基；R
a
是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑5烷基；R
b
是氢、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑5烷基、包含1
‑
4个选自O、S、N、NR
d
的杂原子并且被0
‑
4个R
e
取代的杂环基；R
d
是氢或被0
‑
1个
‑
OC1‑4烷基取代的C1‑3烷基；R
e
是卤代基、氰基、氧代基、
‑
OR
g
、
‑
NR
g
R
g
、C(O)NR
g
R
g
、
‑
S(O)
p
C1‑4烷基、被0
‑
4个R
f
取代的C1‑4烷基、被0
‑
4个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
4个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
g
的杂原子并且被0
‑
4个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R
f
是卤代基、氰基、羟基或C1‑5烷基；R
g
是氢或C1‑4烷基；并且r是0、1或2。4.根据权利要求3所述的化合物，其具有式(IVa)：或其药学上可接受的盐，其中：Ar2是R1是Cl、
‑
CF3、
‑
OCHF2或
‑
OCF3；R2是氰基、卤代基、被0
‑
4个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
OR
b
、
‑
NR3R4、
‑
NR4C(O)R
b
、(C1‑2烷基)2(O)P
‑
、C3‑6环烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子的杂环基；R
2a
是氢、被0
‑
2个R
e
取代的C1‑4烷基、
‑
(CHR
d
)1‑2‑
C(O)NR3R4、被0
‑
2个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
C3‑6环烷基、被0
‑
2个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
芳基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR
a
的杂原子并且被0
‑
2个R
e
取代的
‑
(CH2)
r
‑
杂环基；R3是氢、被0
‑
3个R
e
取代的C1‑4烷基、或包含1
‑
4个选自O、S、N和NR8并且被0
‑
3个R
e
取代的杂环基；R4是氢或C1‑2烷基；
可替代地，R3和R4连同它们均附接的氮一起形成包含1
‑
3个选自O、S、N和NR8的杂原子并且被1
‑
3个R6取代的4至8元杂环基；R
5a
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：