一种高纯度氯硝西泮的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度氯硝西泮的制备方法，该方法以2

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度氯硝西泮的制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种高纯度氯硝西泮的制备方法。

技术介绍

[0002]氯硝西泮(Clonazepam)，又名氯硝安定或氯安定，其化学名称为1,3
‑
二氢
‑7‑
硝基
‑5‑
(2
‑
氯苯基)
‑
2H
‑
1,4
‑
苯并二氮杂
‑2‑
酮。氯硝西泮是一种苯二氮杂类镇静剂，用于治疗癫痫和惊厥，抗惊厥作用比地西泮和硝西泮强5倍，且作用迅速，同时具有抗焦虑、催眠及中枢性肌肉松弛作用，在1975年经美国FDA批准上市。
[0003]目前，氯硝西泮的合成方法主要有：
[0004]上世纪90年代McDonough,J.A等人在Organic Process Research&Development上报道了氯硝西泮的合成制备方法，但是该方法在合成中间体过程中会产生含量较高的二聚体杂质。
[0005]中国专利CN112898203A中公开了一种连续流合成氯硝西泮的制备方法，该方法以2
‑
(2
‑
氯乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮为起始原料，在管道反应器中同KI进行交换得到碘代物，在氨气作用下，持续反应，反应液经蒸馏回收溶剂，残余物经过精制得到成品。该方法的优点是反应能够实现连续生产；虽然在合成的过程中降低了二聚体的含量，但是最终产品的纯度仍然较差，最高只有99.8％，二聚体杂质的含量仍较高，在0.08％左右。另外，氯硝西泮在大部分溶剂中的溶解性较差，通过溶剂精制的办法并不能有效的去除其中的杂质，使得氯硝西泮的纯度很难达到99.9％以上。
[0006]基于上述问题，制备得到的氯硝西泮纯度不高，因此需要提供一种氯硝西泮新的制备方法，以得到高纯度的产品，并易于放大操作，实现量产。

技术实现思路

[0007]为解决上述问题，本专利技术提供了一种高纯度氯硝西泮的制备方法，所述方法以2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮为起始原料，在环合剂存在下反应制备氯硝西泮，分步纯化，将粗产物转化为氯硝西泮无机盐，采用醇类溶剂作为纯化溶剂，有效提高提纯效果，得到高品质氯硝西泮，从而完成本专利技术。
[0008]本专利技术的目的在于提供一种高纯度氯硝西泮的制备方法，所述方法以2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮为起始原料，在环合剂存在下反应制备氯硝西泮。
[0009]所述2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮中，卤取代基为碘取代基、溴取代基或氯取代基。
[0010]所述环合剂选自氨水、铵盐、氨气和六亚甲基四胺中的一种或几种，优选为铵盐和/或六亚甲基四胺，更优选为铵盐和六亚甲基四胺。所述铵盐选自碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵中的一种或几种。
[0011]在本专利技术的一种优选实施方式中，所述环合剂为氯化铵和六亚甲基四胺。
[0012]所述反应在溶剂中进行，所述反应溶剂选自芳香烃类溶剂，如甲苯、二甲苯、均三
甲苯，卤代烃类溶剂，如氯仿、二氯甲烷、醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，酰胺类溶剂，如N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺，水中的一种或几种，优选选自水和醇类溶剂的混合溶剂，醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为水和乙醇的混合溶剂。所述水选自蒸馏水、去离子水或超纯水，优选为超纯水。
[0013]反应结束后，对得到的反应液进行后处理，得到氯硝西泮终产品。
[0014]所述成盐提纯包括以下步骤：
[0015]步骤1
‑
1、将氯硝西泮粗产物加入到溶剂Ⅱ中，形成混合液，加热回流。
[0016]步骤1
‑
2、回流结束后，使混合液降温，加入无机酸成盐反应。
[0017]步骤1
‑
3、将成盐提纯得到的滤饼溶解于溶剂Ⅲ中，加入碱性溶液，调节pH值至7～9，过滤得到氯硝西泮初品。
[0018]本专利技术提供的高纯度氯硝西泮的制备方法具有以下有益效果：
[0019](1)本专利技术提供的高纯度氯硝西泮制备方法，胺化环合工艺一步完成，反应过程简单易行，在普通的反应釜中即可完成，无需对设备进行改造，该制备方法总摩尔收率可以达到60％以上，反应溶剂绿色环保，可回收套用，减少了溶剂的消耗以及废液的产生量，适合工业化生产。
[0020](2)在本专利技术的氯硝西泮制备方法中，通过在醇类溶剂中同硫酸等无机酸成盐，20
‑
30℃下，氯硝西泮无机盐在醇类溶剂中析出，而杂质在酸性条件下仍溶解在醇类溶剂中，可以很容易的分离出纯度较高的氯硝西泮无机盐，纯化方法简单易行，所用溶剂环保，利于推广应用。
[0021](3)本专利技术提供的氯硝西泮制备方法中，纯化工艺简单，纯化效果得到有效提高，能够得到高纯度产品，其可达99.9％以上，最大单一杂质含量不超过0.02％，杂质总含量不超过0.1％，操作简便，分离效率高。
[0022](4)本专利技术提供的氯硝西泮制备方法生产成本低，生产安全性高，本专利技术使用的物料及试剂均为安全性较高的物料，刺激性小，对设备的腐蚀性小，在制备的过程中无挥发性物质产生，人员防护简单。
附图说明
[0023]图1示出本专利技术实施例3得到的氯硝西泮终产品的核磁谱图。
具体实施方式
[0024]下面通过具体实施方式对本专利技术进行详细说明，本专利技术的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。
[0025]本专利技术提供了一种高纯度氯硝西泮的制备方法，所述方法以2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮为起始原料，在环合剂存在下反应制备氯硝西泮。
[0026]所述2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮中，卤取代基为碘取代基、溴取代基或氯取代基，优选地，所述2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮为2
‑
(2
‑
溴乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮或2
‑
(2
‑
氯乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮。
[0027本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度氯硝西泮的制备方法，其特征在于，所述方法以2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮为起始原料，在环合剂存在下反应制备氯硝西泮；所述2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮中，卤取代基为碘取代基、溴取代基或氯取代基；所述环合剂选自氨水、铵盐、氨气和六亚甲基四胺中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环合剂为铵盐和/或六亚甲基四胺，优选为铵盐和六亚甲基四胺；所述铵盐选自硫酸铵、硫酸氢铵、氯化铵中的一种或几种；优选地，所述环合剂为氯化铵和六亚甲基四胺。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮与环合剂的摩尔比为1:(4
‑
20)，优选为1:(6
‑
15)，更优选为1:(8
‑
11)；所述环合剂为铵盐和六亚甲基四胺时，所述铵盐和六亚甲基四胺的摩尔比为(1
‑
7):1，优选为(1.5
‑
5):1，更优选为(2
‑
3):1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述反应溶剂选自芳香烃类溶剂，如甲苯、二甲苯、均三甲苯，卤代烃类溶剂，如氯仿、二氯甲烷、醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，酰胺类溶剂，如N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺，水中的一种或几种，优选为水和醇类溶剂的混合溶剂，醇类溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，更优选为水和乙醇的混合溶剂；所述2
‑
(2
‑
卤代乙酰氨基)
‑5‑
硝基
‑2’‑
氯二苯甲酮与溶剂的摩尔体积比为0.3mol:(250
‑
750)mL，优选为0.3mol:(350
‑
65...

【专利技术属性】
技术研发人员：王光权，韦忠华，刘龙，
申请(专利权)人：江苏昱林生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：