一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：甲基丙烯酸化胶原0.1%～1%、甲基丙烯酸化明胶5%～20%、四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯5%～20%，聚己内酯（PCL）微球10%～30%。本发明专利技术通过改变共混比例和浓度调节凝胶硬度，该凝胶材料可原位交联或使用前交联，适用于不同组织部位的填充修复；其中含有的活性酯基团可与组织快速粘合，形成稳定的三维凝胶填充物；该凝胶材料的组分具有不同的降解特性，胶原、明胶和聚乙二醇先行降解，随后露出凝胶网络内的聚己内酯微球，作为胶原刺激剂，长效促进细胞胶原分泌，持续支持组织再生能力，维持再生修复效果。再生修复效果。

【技术实现步骤摘要】
一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法


[0001]本专利技术涉及组织修复材料相关
，具体为一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法。

技术介绍

[0002]本专利技术涉及的组织主要是指皮肤和软骨。皮肤和软骨的缺损都可以通过注射凝胶材料的方法来进行填充，凝胶材料能够起到促进组织再生修复的作用。
[0003]随着皮肤老化，真皮层内的细胞外基质减少，弹性丧失。在皮下注射凝胶材料，可以即刻实现容量填充提升，起到美容的效果。注射填充物包括透明质酸（HA）、胶原（COL）、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、钙基羟基磷灰石（CaHA）、聚乳酸（PLA）和聚己内酯（PCL）等。上述填充物制成凝胶状，更便于皮下注射，能够有效改善皮肤的体积，实现更平滑、更年轻的外观。
[0004]目前，透明质酸注射填充剂是最流行的软组织塑形和扩容剂。由于其独特的化学物理性质、生物相容性、生物降解性和多功能性，透明质酸注射填充剂极大的改变了注射美容市场。但是，透明质酸在体内降解速度较快，并不能长效维持增容效果。在长效皮肤注射填充物中，比较具有代表性的是钙基羟基磷灰石和聚合物微球，它们能刺激自身胶原形成，称为胶原刺激剂，长效并持续维持注射后的增容效果。根据软组织修复和再生的机制，这些注射填充物还可以用于修复缺损组织，作为软组织填充修复材料使用。
[0005]在组织填充修复材料中，聚己内酯微球受到了较多关注，降解周期可控，生物相容性好。聚己内酯微球凝胶注射剂已上市应用多年，可有效刺激人体自身胶原蛋白产生，恢复组织弹性。这类凝胶注射剂的材料能够100％被人体吸收，生物安全性高。聚乳酸也有类似的性质，也已被开发成注射剂上市应用多年。这类可降解聚合物制成的注射填充物，不仅可以增加皮肤内胶原蛋白的生成，还能在自身胶原蛋白形成的同时降解吸收，安全系数较高。含有聚己内酯微球的真皮填充物制成凝胶比较典型的组成如下：70%羧甲基纤维素（CMC）凝胶载体，30%聚己内酯（PCL）微球。聚己内酯在人体内的降解速度与其分子量相关，选用高分子量的聚己内酯制成微球，可延长降解周期至两年以上。因此，根据临床需求，可开发适用于不同修复场景的可控降解微球注射填充剂。
[0006]已上市的含聚合物微球注射剂一般使用羧甲基纤维素凝胶。羧甲基纤维素凝胶是一种物理交联的凝胶网络，其力学性能与组织并不完全适配。寻求活性功能凝胶搭配聚合物微球制成新型注射填充剂具有潜在的临床应用价值。多臂聚乙二醇（PEG）形成的水凝胶是亲水性聚合物网络，可吸收超过其干重多倍的水分，常用于修复软组织，可呈现与周围组织相似的物理性质。聚乙二醇凝胶具有很好的生物相容性，可完全降解被吸收，与羧甲基纤维素凝胶相比，具有更广泛可调的力学性能和降解性能。多臂聚乙二醇活性酯衍生物，如4 arm
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PEG
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NHS和8 arm
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PEG
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NHS，已被用于制备组织密封剂。多臂聚乙二醇活性酯可以交联组织中的胶原，即N
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羟基琥珀酰亚胺（NHS）基团可与组织中的胶原氨基反应，形成交联网络，形成组织密封效果。这类组织密封剂，可用于阻止神经和眼科手术中的液体泄漏。例如，美国食品与药品管理局（FDA）批准上市的产品ReSure，可用于角膜切口密封，利用了4臂
PEG
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NHS与三赖氨酸的伯胺反应，在角膜上原位形成凝胶，起到组织密封作用。
[0007]此外，利用这种交联反应，可进一步加强含有胶原或明胶材料的水凝胶网络的强度。甲基丙烯酸明胶（GelMA）在3D生物打印中颇受欢迎，可配置成高达20%浓度的溶液使用，加入光引发剂（如蓝光引发剂LAP）后，经过光交联，形成力学性能可调节的凝胶材料。这种光交联凝胶制备过程简便，适合术前根据需要制备使用。甲基丙烯酸明胶交联凝胶含有的三维结构较为稳定，配置的溶液浓度越高，光交联后的凝胶力学性能也越高。明胶形成凝胶在结构上具有细胞黏附位点，也保持了蛋白酶水解位点，适合细胞粘附，在体内降解速度可控。GelMA制成的水凝胶材料与皮肤的细胞外基质相似，具有可控的机械性能和降解性能，已经被开发作为创面修复材料使用。因为明胶是胶原变性产物，为了提升细胞相容性，还可以使用胶原进行甲基丙烯酸化改性后制成凝胶。I型胶原是皮肤中的主要胶原成分。甲基丙烯酸I型胶原（ColMA）由去端肽I型胶原制成，其中胶原通过肽链上的赖氨酸氨基反应进行修饰。通过光交联形成凝胶后的胶原凝胶，具有更优的细胞粘附性质，可根据交联度提供不同的凝胶硬度。由于甲基丙烯酸I型胶原的溶解度有限，可以将甲基丙烯酸明胶和甲基丙烯酸胶原共混搭配使用，提升凝胶的固含量，兼具力学性能、降解性能和生物相容性的优点。
[0008]目前对于聚己内酯微球的使用方式主要是与生理盐水、羧甲基纤维素凝胶复合形成可注射凝胶，注入后的凝胶流动性较高，容易浸入周边组织，导致手术失败。引入甲基丙烯酸化胶原、甲基丙烯酸化明胶和聚乙二醇活性酯交联形成的凝胶网络后，赋予了这种软组织修复凝胶材料更广泛的力学性能调控能力，其中含有的胶原组分提升了植入早期的生物相容性，聚己内酯微球则能到达到长效刺激产生胶原的作用，这种复合凝胶材料能够达到即刻修复与长效修复兼备的效果。
[0009]针对软骨再生修复的关节手术，可将凝胶材料在关节镜下注射植入到待修复组织区域。Regentis公司开发了一种凝胶材料Gelrin C，用于治疗膝关节软骨损伤，在微骨折手术后，注入适量凝胶材料，填充软骨间的缝隙。随着软骨再生长出，凝胶材料被人体完全吸收。Gelrin C由一种改性聚乙二醇（PEG)和纤维蛋白原组成，纤维蛋白原有助于刺激组织修复。研究表明，由聚己内酯（PCL）微球组成的支架可用于软骨和软骨下骨区域修复，通过调节聚己内酯微球的浓度，可以在软骨区形成致密相，通过物理限制血管化浸润，而由较低浓度的软骨下骨区生成多孔小梁样结构，可促进组织的血管化。因此，在凝胶材料中加入一定浓度的聚己内酯微球，不仅可以调节最终形成的移植材料的力学性能，还能促进组织再生和软骨下骨区域的组织血管化，是治疗伴有软骨下骨退变和软骨退变的严重骨关节炎的潜在候选材料。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种促进组织再生修复的凝胶材料及其制备方法，以解决上述
技术介绍
所提出的问题。
[0011]为了解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一种促进组织再生修复的凝胶材料，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：甲基丙烯酸化胶原0.1%～1%甲基丙烯酸化明胶5%～20%四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯5%～20%
聚己内酯（PCL）微球10%～30%缓冲液25%～70%。
[0012]进一步的，所述缓冲液采用生理盐水、甘油或磷酸盐缓冲液的任意一种或是多种混合。
[0013]进一步的，所述四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯包括四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯，分子量为2000、50本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于，该原料组合物的组分及各组分的重量百分比为：甲基丙烯酸化胶原0.1%～1%甲基丙烯酸化明胶5%～20%四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯5%～20%聚己内酯（PCL）微球10%～30%缓冲液25%～70%。2.根据权利要求1所述的一种促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于：所述缓冲液采用生理盐水、甘油或磷酸盐缓冲液的任意一种或是多种混合物。3.根据权利要求1所述的促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于，所述四臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯为四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯、四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯、八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺琥珀酸酯，分子量为2000、5000、10000、20000或40000。4.根据权利要求1所述的促进组织再生修复的凝胶材料，其特征在于，所述聚己内酯微球的制备方法包括以下步骤：S1...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘少磊，马军，
申请(专利权)人：江西博恩锐尔生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：