一种硫属元素杂环化合物和胰岛素组装形成的团聚体及其制备方法和胰岛素口服制剂技术

本发明专利技术提供了一种团聚体及其制备方法和胰岛素口服制剂。具体提供了一种团聚体，为硫属元素杂环化合物与胰岛素组装形成的团聚体。所述团聚体可以进一步制备得到胰岛素口服制剂。该口服制剂可以用于降低哺乳动物的血糖水平，作为糖尿病治疗方案的一部分。通过该方法制备的胰岛素口服制剂中的硫属元素杂环化合物可有效保护胰岛素克服口服摄入途径的三大生理屏障，在胃肠道环境中稳定，通过表面的聚多硫属元素分子键与肠液中肠黏蛋白以及上皮细胞膜内、外侧蛋白的巯基发生动态化学交换反应，从肠上皮细胞进入循环系统，起到降血糖的作用。该胰岛素口服制剂通过口服施用时，生物利用度高，在哺乳动物体内具有良好的降血糖效果，可用于糖尿病的治疗。可用于糖尿病的治疗。可用于糖尿病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种硫属元素杂环化合物和胰岛素组装形成的团聚体及其制备方法和胰岛素口服制剂


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种硫属元素杂环化合物和胰岛素组装形成的团聚体及其制备方法和胰岛素口服制剂。

技术介绍

[0002]糖尿病是一种严重威胁人类生命与健康的普遍性慢性疾病。由国际糖尿病联盟发布的最新版全球糖尿病地图(第9版)数据显示，至2019年全球已有4.63亿人患有糖尿病。随着人们物质生活水平的提高、饮食习惯与生活方式的改变，糖尿病患者数量持续逐年增加，预计到2045年糖尿病人数将跃升至7亿人。临床上，糖尿病以高血糖为主要特点，持续的高血糖与长期代谢的紊乱会导致各种并发症，如心血管疾病、外周血管疾病、神经系统疾病、视网膜病、肾病及肾衰竭、溃疡和截肢、代谢并发症、口腔并发症、抑郁等，最终导致患者丧失劳动力，甚至是致死致残。
[0003]胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，它用于糖尿病的治疗已有百年历史。胰岛素不仅是治疗胰岛素依赖性I型糖尿病的首选药物，也是II型糖尿病中晚期治疗的辅助药物；并且临床研究数据表明，对于新诊断的II型糖尿病患者早期采取胰岛素强化治疗，可以使约半数患者得到2年的临床缓解期；表明胰岛素在I型和II型糖尿病治疗中均非常重要。自问世至今，胰岛素治疗糖尿病的给药方式以皮下或静脉注射为主，患者每天需要注射2～4次，甚至更多次。对于需要长期用药的糖尿病患者，频繁地注射胰岛素不仅会给病人带来极大的痛苦与不便，而且注射的剂量不易掌控，极易导致大范围血糖波动；长期注射还会导致患者依从性差、注射部位组织坏死、微生物感染、胰岛素血症、神经损伤等许多不良反应；此外，注射方式摄入的胰岛素与胰腺分泌胰岛素的生理输送途径不一致，肝脏不能得到所必需的胰岛素浓度以控制血糖，会导致高胰岛素血症的发生。因此，研究和开发使用方便、安全可靠的非注射给药的胰岛素制剂，对于改善糖尿病患者的健康和生活质量具有十分重要的临床意义，也是国内外医药界普遍关注的重大问题。
[0004]在不同的非注射给药方式中，口服给药途径是最为传统、方便、易于被病人接受的一种给药方式；相比注射制剂，口服给药制剂要求低、存储稳定、携带和使用方便、成本相对较低；此外，口服途径摄入胰岛素，可以在药代动力学上更好地模仿胰腺分泌的胰岛素，因为它们都通过门静脉进入肝脏后输送到外周循环。但是，胰岛素属于多肽类药物，通过口服摄入途径进入循环系统而发挥降血糖作用的胰岛素口服制剂需要克服三大生理屏障：(1)胃部强酸性环境和胃肠道中消化酶(胃蛋白酶、胰蛋白酶、肽酶等)易使胰岛素发生变性和降解，丧失生物活性；(2)肠胃黏液层中黏性糖蛋白通过二硫键或非共价作用形成致密网络结构，排斥阻碍胰岛素制剂的扩散与渗透，使其难以接近肠上皮细胞，限制了胰岛素的吸收；(3)相比小分子药物，胰岛素分子量较大，被肠上皮细胞吸收的效率低，肠上皮细胞间的胞间连接蛋白以及细胞内的溶酶体降解作用会阻碍胰岛素通过旁细胞途径(paracellular)或跨细胞途径(transcellular)进入循环系统，制约胰岛素的生物利用度。
[0005]为了克服这些屏障，提高胰岛素通过口服途径摄入的生物利用度，目前已报道了使用不同的包埋方法制备胰岛素口服制剂，但是仍存在一系列问题。首先，目前报道的胰岛素口服制剂的制备方法都十分复杂，需要大量的化学合成或物理处理过程进行胰岛素的修饰、包埋剂的制备以及胰岛素的包埋；其次，除了包埋剂和胰岛素，还需要添加吸收促进剂、稳定剂、酶抑制剂、增渗剂、pH调节剂、粘液蛋白溶解剂或黏附剂、细胞渗透肽等添加剂中的一种或几种辅助克服口服摄入途径的三大生理屏障，这些添加剂容易引起胃肠道的正常生理功能的损伤及感染，生物安全问题仍需要大量临床上的系统研究；再次，一种制剂含有多种功能组分，不仅增加胰岛素口服制剂的成本，还导致胰岛素的包埋率降低；这些因素限制了胰岛素口服制剂向临床的推广使用。因此，亟需发展一种简单有效而且能够同时克服口服途径三大生理屏障的胰岛素口服制剂，降低制备成本，改善胰岛素口服摄入的药代学和药效学性质，提高口服胰岛素的生物利用度和降血糖效果。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种硫属元素杂环化合物和胰岛素组装形成的团聚体及其制备方法和胰岛素口服制剂，所述胰岛素口服制剂通过口服施用时，具有较高的生物利用度。
[0007]本专利技术提供了一种团聚体，为硫属元素杂环化合物与胰岛素组装形成的团聚体；
[0008]所述硫属元素杂环化合物具有式Ⅰ所示结构：
[0009]A—L—B式Ⅰ；
[0010]其中，A为含有两个或两个以上相同和/或不同硫属元素原子的杂环基团，所述硫属元素为硫(S)、硒(Se)或碲(Te)；
[0011]B为与胰岛素分子相互作用的基团；
[0012]L为A、B的连接基团。
[0013]本专利技术中，所述杂环基团A可以是只包含一种硫属元素，也可以是上述三种硫属元素的随机组合。
[0014]所述杂环基团A优选为4～100元环。
[0015]本专利技术优选的，所述A具有以下任一结构：
[0016][0017]本专利技术中，所述L为官能团A与官能团B之间的连接基团(linker)。
[0018]优选的，所述L选自碳
‑
碳键、碳
‑
硼键、碳
‑
氮键、碳
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磷键、碳
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氧键、碳
‑
硫键、碳
‑
硒
键、碳
‑
碲键、金属配位键、硼酯键、二硫键、成环基团、氢键、可切割的化学键、超分子主客体作用或配体
‑
受体识别作用；
[0019]上述基团为L与A的键连方式或L与B的键连方式。L与A的键连方式和L与B的键连方式可以相同或不同。
[0020]本专利技术中，所述官能团B与胰岛素分子通过分子间相互作用，驱动式I所示化合物与胰岛素组装成团聚体，所述分子间作用力可以为共价键，也可以为非共价键，也可以为同时存在共价键和非共价键；所述共价键可以为酰胺键、酯键、配位键、点击化学键、醚键、酯酰胺、酰亚胺键、硼酯键、二硫键，碳
‑
碳单键、碳
‑
碳双键、碳
‑
碳三键中的一种或几种；所述非共价键可以为静电作用、范德华力、疏水作用、主客体超分子作用、配体
‑
受体识别作用、盐桥键中的一种或几种。
[0021]优选的，所述B选自识别胰岛素的化学/生物分子、DNA互补链、适配体、形成coiled coils/拉链结构/超结构的多肽、以及以下化学基团中的一种或多种：
[0022]进一步优选的，所述硫属元素杂环化合物具有式Ⅱ所示结构：
[0023][0024]其中，X1、X2、X3、X4中的至少两个独立的选自S、Se或Te，其余为C；
[0025]R1、R2、R3独立的选自碳原子、酰胺基团或亚氨基；
[0026]R4选自羧基、氨基、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种团聚体，其特征在于，为硫属元素杂环化合物与胰岛素组装形成的团聚体；所述硫属元素杂环化合物具有式Ⅰ所示结构：A—L—B式Ⅰ；其中，A为含有两个或两个以上相同和/或不同硫属元素原子的杂环基团，所述硫属元素为硫、硒或碲；B为与胰岛素分子相互作用的基团；L为A、B的连接基团。2.根据权利要求1所述的团聚体，其特征在于，所述A具有以下任一结构：所述L选自碳
‑
碳键、碳
‑
硼键、碳
‑
氮键、碳
‑
磷键、碳
‑
氧键、碳
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硫键、碳
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硒键、碳
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碲键、金属配位键、硼酯键、二硫键、成环基团、氢键、可切割的化学键、超分子主客体作用或配体
‑
受体识别作用；所述B选自识别胰岛素的化学/生物分子、DNA互补链、适配体、形成coiledcoils/拉链结构/超结构的多肽、以及以下化学基团中的一种或多种：
3.根据权利要求1所述的团聚体，其特征在于，所述硫属元素杂环化合物具有式Ⅱ所示结构：其中，X1、X2、X3、X4中的至少两个独立的选自S、Se或Te，其余为C；R1、R2、R3独立的选自碳原子、酰胺基团或亚氨基；R4选自羧基、氨基、n1、n2、n3、n4独立的选自1～6的任意整数。4.根据权利要求1所述的团聚体，其特征在于，所述硫属元素杂环化合物选自以下结构中的一种或多种：
5.根据权利要求1所述的团聚体，其特征在于，所述胰岛素选自未经修饰改性的胰岛素、胰岛素类似物和修饰的胰岛素中的一种或多种。6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兆委，陈琛，杨黄浩，刘正，何聿，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：