本发明专利技术涉及一种包含生物活性分子七叶内酯和大戟素的组合物，它们具有抗肿瘤活性，因此可用于治疗和/或预防癌症，特别是结直肠癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤。此外，本发明专利技术涉及由用所述生物活性分子官能化的磷酸钙纳米颗粒组成的药物递送系统，优选从大戟提取物中获得。本发明专利技术还涉及从大戟成熟种子的脱脂粉中获得植物来源的乙醇提取物。植物来源的乙醇提取物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于来自大戟提取物的生物活性化合物官能化磷酸钙纳米颗粒的药物输送系统及其用途
专利
[0001]本专利技术涉及含有七叶内酯(esculetin)和大戟素(euphorbetin)的组合物，来自大戟(Euphorbia)植物提取物的生物活性化合物、来自大戟提取物的生物活性化合物官能化的磷酸钙纳米颗粒的药物递送系统。所提出的组合物和药物递送系统均表现出抗肿瘤特性。本专利技术还涉及从大戟成熟种子的脱脂粉中获得植物来源的乙醇提取物(ethanolic extract)用作抗肿瘤剂。因此，本专利技术可被纳入药理学和药学领域。
技术介绍
[0002]癌症被理解为一组疾病，其特征是细胞水平上的各种改变，导致恶性细胞的过度增殖和存活，导致生物体功能异常。在不同类型的肿瘤中，我们关注结直肠癌(CRC)，因其发病率和缺乏足够的治疗(特别是在疾病的更晚期阶段)，是本申请的特别研究对象。CRC在世界范围内的发病率如此之高，以至于它被认为是真正的健康问题。作为世界上第三大常见癌症和第四大癌症相关死亡原因，每年有100万至200万新病例。1990年至2012年期间，其发病率为每年增加20多万例新病例，在西方国家被发现的频率更高。在西班牙，2017年诊断出的癌症病例总体上为228,482例，正如对2035年的预测所示，这种疾病的进展是不可阻挡的，新病例数为315,413例。其中，CRC的发病率最高(占总数的15％，2017年发现34 331例)，其次是前列腺癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和胃癌。根据性别，这种类型的肿瘤是男性中第二常被诊断出的肿瘤，仅次于前列腺癌，在女性中也是排在乳腺癌之后的第二肿瘤。就死亡率而言，结直肠癌在男性和女性中都位居第二，每年有15,923人死亡，其次是胰腺癌。关于风险因素，影响这种类型的肿瘤病理学的主要因素是年龄，在没有其他病理，临床或易感疾病的情况下，90％的病例在50岁以上的人群中被诊断出来。然而，有结直肠癌、肠息肉或炎症性肠病家族史的人应被视为高风险人群。应该强调的是，过度饮酒、超重和肥胖、吸烟、缺乏运动和某些类型的食物(如加工肉类)都与这种病理有关。
[0003]尽管取得了最新进展，但CRC的治疗尚未取得显著效果，特别是在肿瘤发生转移扩张的疾病最晚期阶段，这对患者的生存具有决定性影响。这种扩张优先发生在肝脏，唯一可能的治疗方法是与手术和其他药物(如伊立替康、卡培他滨或奥沙利铂)联用或不联用的5
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氟尿嘧啶(5FU)，或者是最近的单克隆抗体，如西妥昔单抗和贝伐珠单抗(Labianca，2010)或瑞戈非尼和TAS
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102(Loree等，2017)。尽管如此，这些患者的中位生存期(15至20.5个月)所清楚地表明，结果非常有限(Berrino等，2007)。因此，改善他们的预后需要制定为预防作用增加治疗活性的新策略(Franceschi等，2012)。
[0004]新治疗策略的研发涵盖了大量研究领域，从纳米技术到使用激活免疫系统的系统或使用来自不同来源的提取物等，这有助于改善对治疗的响应。在这种情况下，目前植物提取物或衍生物对肿瘤细胞活力和存活的活性引起了极大的兴趣(Goyal等，2017)，尽管早在1960年美国国家癌症研究所就开始评估不同植物提取物对不同癌的抗肿瘤和预防活性(Huang等，2013)。普通植物及其具体提取物在医学上有很大的应用，例如：i)作为治疗剂的
直接来源，ii)用于制造更复杂的半合成药物的原料，iii)提供其活性原理的化学结构，可作为合成药物开发的模型，iv)使用这些原理作为寻找新药的分类标记。这些潜在的应用是由于植物及其提取物中存在的植物化学物质。在种子、果实、根、块茎、叶等中已鉴定出5000多种植物化学物质，分为酚类化合物、类胡萝卜素、维生素、生物碱、含氮化合物和有机硫化合物(Thapliyal等，2018年)。
[0005]酚类化合物因其巨大的结构多样性以及广泛的生物活性而引起了科学界的兴趣。酚类化合物在植物繁殖和生长中具有基本功能，作为抵御病原体、寄生虫和捕食者的防御机制，并负责提供植物颜色。它们不仅对植物有益，而且作为抗氧化剂，抗癌，抗菌和抗炎剂(Huang等人，2013)在人体健康中发挥着重要作用。
[0006]由于其生物活性，有许多药物和专利的主要成分是多酚(polyphenol)。Neumentix就是这种情况，这是KeminTM已获专利授权的补充剂(在西班牙由Univar表示)，对收获的留兰香(KI110和KI42系列)进行干燥过程之后提取多酚，其中迷迭香酸，丹参酸和咖啡酸脱颖而出。通过临床研究，这种富含多酚的补充剂证明在认知能力方面有好处。它还表明表征这种补充剂的多酚作为减少氧化应激、促进神经元生长和保护大脑中的神经细胞的抗氧化剂。同样，对在葡萄、蓝莓和其他水果和蔬菜中发现的多酚研究其降低患神经退行性疾病风险的能力。此外，它们被用作补充剂，以最大限度地减少衰老的影响，尤其是记忆力减退，例如来自(西班牙瓦伦西亚：https://www.douglaslabs.en/)的神经酚TM优化的姜黄素(蓝莓和葡萄提取物的专有混合物)，来自葡萄籽的专利多酚提取物(DRT产品，树脂和萜烯衍生物，法国达克斯：https://www.vitaflavan.com/es/)，红葡萄渣和红酒(来自Sucren/Vitimed，由Seppic分销，法国加伦科隆布：https://www.seppic.com/provinolstm
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0)也具有抗氧化特性。
[0007]在过去的20年中，超过25％的药物来自植物，而另外25％来自改良的天然产物(Amin等，2009)。值得一提的是，只对5％至15％药用植物的生物活性化合物进行了研究。这突显了从植物物种中寻找新药的重要性(Rivas
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Morales等，2016；Wong等，2018)。
[0008]大戟属(大戟科)是最大的开花植物，自古以来就引起了极大的兴趣，如对泽漆(E.helioscopia L.)的描述(Levey,1966)，Hippocrates,Galen和Dioscorides对大戟(龙骨木(E.resinifera Berg.)胶)的描述(Hargreaves，1968；Stannard，1964)和Carl Linnaeus对大戟属的描述(Nambudiri和Nambudiri，2013)所证实。现在我们知道猫眼草(Euphorbia esula L.)含有具有促炎和抗肿瘤生物活性的二萜(Evans和Taylor，1983；Kupchan等，1976)和甲丁烯醇酯(由西班牙巴塞罗那的利奥制药实验室分销)，一种从南欧大戟(Euphorbia peplus L.)中分离的二萜，用于光化性角化病和皮肤癌的局部治疗(Berman，2012)。然而，进行的大多数研究都集中在乳胶中生物活性天然产物的存在(Shi等，2008；Vasas和Hohmann，2014)，作为二萜和三萜的丰富来源的化合物，不仅与抗肿瘤和抗炎特性有关，还与避孕和纤维蛋白溶解特性有关。
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：a)0.2至30毫克七叶内酯每克总组合物，和b)2
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15毫克大戟素每克总组合物。2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含2至25毫克七叶内酯每克总组合物，优选10至20毫克七叶内酯每克总组合物。3.如权利要求1或2中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含5
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10毫克大戟素每克总组合物。4.如权利要求1
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3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是大戟属植物的乙醇提取物形式。5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述大戟属的植物选自续随子(Euphorbia lathyris)、角叶大戟(Euphorbia angulata)、莎草大戟(Euphorbia cyparissias),甜大戟(Euphorbia dulcis),日光大戟(Euphorbia helioscopia),斑地锦草(Euphorbia maculata),南欧大戟(Euphorbia peplus),匍匐大戟(Euphorbia prostrata),瓦氏大戟(Euphorbia valliniana)或疣大戟(Euphorbia verrucosa)，优选续随子(Euphorbia lathyris)。6.如权利要求4或5中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含冬绿苷、山奈酚
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芸香糖苷和鼠尾草酚。7.一种药物递送系统，其包含多个用权利要求1
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6中任一项所述的组合物进行表面功能化的磷酸钙纳米颗粒(CP
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NP)，其特征在于，所述CP
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NP包括吸附到所述纳米颗粒表面的七叶内酯和大戟素。8.如权利要求7所述的药物递送系统，其特征在于，所述CP
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NP包括：a)0.1
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7mg七叶内酯每克功能化CP
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NP，优选0.2
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5mg七叶内酯每克功能化CP
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NP，并且b)2
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10mg大戟素每克功能化CP
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NP，优选3
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8mg大戟素每克功能化CP
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NP。9.如权利要求7或8中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：格拉纳达大学，
类型：发明
国别省市：
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