P2Y1偶联P2Y12作为靶点在筛选抗血小板聚集药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供P2Y1偶联P2Y12作为靶点在筛选抗血小板聚集药物中的应用。本发明专利技术利用现代生物学技术对血小板聚集的功能进行了初步研究，发现P2Y1与血小板形态的维持有关，对血小板细胞内的钙流动是必要的，同时P2Y1缺失时，血小板聚集显著延迟；然后在P2Y1偶联P2Y12的基础上，筛选出P2Y1和P2Y12共同作用的双靶点活性域，并找到了与氯吡格雷结合良好的双靶点活性域活性口袋A链和C链，最后从数据库中筛选出与P2Y1和P2Y12结合后的蛋白亲和力良好的药物，为开发新一代抗凝药做出了较好的理论基础和临床药物转化的价值。临床药物转化的价值。临床药物转化的价值。

【技术实现步骤摘要】
P2Y1偶联P2Y12作为靶点在筛选抗血小板聚集药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及P2Y1偶联P2Y12作为靶点在筛选抗血小板聚集药物中的应用。

技术介绍

[0002]卒中(Stroke)的高发病率、高致残率、高致死率以及高复发率已严重威胁人类的健康。缺血性卒中约占全部卒中的80％左右。目前，血管再通、脑组织获得再灌注是急性期神经保护的唯一有效的治疗策略。静脉溶栓、动脉溶栓，血管内取栓以及溶栓+取栓的桥接治疗已开启了脑血流再灌注时代。目前被证实有效的AIS早期血管再通的治疗方法主要是静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt
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PA)溶栓。静脉溶栓随机对照研究的汇总分析进一步证实发病4.5h内静脉rt
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PA溶栓有明确获益，而且溶栓时间越早，获益越大。由于静脉溶栓具有严格的时间窗限制，能够通过其获益的患者不到3％，同时其治疗效果依然有巨大的优化空间：与对照组相比，静脉溶栓后3～6个月死亡率未明显降低，高达17.9％，且2/3的患者依然遗留有不同程度的残疾，尤其对合并有大血管闭塞或病情较重的患者效果不佳，其再通率低(13％～18％)。因此国内外学者一直在探索对大血管闭塞AIS患者的血管内治疗方法。与此同时，抗血小板药物的开发与临床应用也亟待扩展。
[0003]目前临床上广泛应用的抗血小板药有环氧化酶抑制剂阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂(氯啦格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、替卡雷洛(ticagrelor))和血小板纤维蛋原受体拮抗剂等。阿司匹林是评价抗血栓药物疗效的金标准。虽然临床试验显示氯吡格雷总体疗效优于阿司匹林，但该药对于冠心病和中风的疗效不超过50％。而血小板纤维蛋白原受体拮抗剂抗血小板作用更强，但随之而来的出血等副作用也相应增加。所以，我们仍需要作用更强但副作用更小的抗血小板药物。
[0004]作为血小板受体P2Y12拮抗剂，氯吡格雷对冠心病和中风病人的治疗效果毋庸置疑。但临床上部分病人的血小板对氯吡格雷无反应，即氯吡格雷抵抗造成氯比格雷部分临床治疗失败。尚未发现的血小板受体P2Y12的偶联“兄弟”P2Y1的激活可能是部分病人氯吡格雷抵抗的原因。研究发现P2Y12拮抗剂
‑
氯吡格雷，可以激活P2Y1。P2Y12和P2Y1存在偶联，且结构相似度为84％，但不相同的部分可能使其赋予了相反的作用。目前人们对P2Y1的表达调控，特异性配体以及受体激活机制，激活后细胞内信号传导通路知之甚少。P2Y12隐形的偶联“兄弟”P2Y1的机制研究，或许会为血小板聚集提供新的药物靶点以及新的作用机制。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术提供P2Y1偶联P2Y12作为靶点在筛选抗血小板聚集药物中的应用。本专利技术可以显弥补P2Y12拮抗剂
‑
氯吡格雷抵抗的不足，根据P2Y1和P2Y12双靶点活性域设计抑制剂，具有更强的抗凝和低抵抗作用。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]P2Y1偶联P2Y12作为靶点在筛选抗血小板聚集药物中的应用。
[0008]为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：
[0009]进一步地，所述筛选抗血小板聚集药物的过程如下：在P2Y1偶联P2Y12的基础上，筛选出P2Y1和P2Y12共同作用的双靶点活性域，然后从数据库中筛选出与P2Y1和P2Y12结合后的蛋白亲和力良好的药物。
[0010]进一步地，所述P2Y1和P2Y12共同作用的双靶点活性域为P2Y1的活性氨基酸残基PHE
‑
246、GLU
‑
1053和P2Y12的活性氨基酸残基PHE
‑
109、TYR
‑
53组成的区域。
[0011]进一步地，所述亲和力良好是指对接打分(Docking Score)的分值小于
‑
5。
[0012]进一步地，所述药物包括与P2Y1和P2Y12双靶点活性域C链亲和力良好的药物或与P2Y1和P2Y12双靶点活性域A链亲和力良好的药物。
[0013]进一步地，所述与P2Y1和P2Y12双靶点活性域C链亲和力良好(Docking Score小于
‑
10)的药物包括：
[0014](E)
‑2‑
(2
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(3
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bromo
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methoxybenzylidene)
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oxo
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2,3
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dihydro
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4H
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benzo[b][1,4]thiazin
‑4‑
yl)
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N
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(2
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(4
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(3
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chlorophenyl)piperazin
‑1‑
yl)ethyl)acetamide；
[0015]rac
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(3R,5R)
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(2
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(2
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((E)
‑3‑
bromo
‑4‑
methoxybenzylidene)
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oxo
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2,3
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dihydro
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4H
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benzo[b][1,4]thiazin
‑4‑
yl)acetamido)propyl)
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3,5
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dimethylpiperidin
‑1‑
ium；
[0016](E)
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(2
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(3
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chlorobenzylidene)
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oxo
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dihydro
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4H
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benzo[b][1,4]thiazin
‑4‑
yl)
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N
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(4
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methyl phenethyl)acetamide；
[0017]rac
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(3R,5R)
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((E)
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chlorobenzylidene)
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dihydro
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4H
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benzo[b][1,4]thiazin
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.P2Y1偶联P2Y12作为靶点在筛选抗血小板聚集药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述筛选抗血小板聚集药物的过程如下：在P2Y1偶联P2Y12的基础上，筛选出P2Y1和P2Y12共同作用的双靶点活性域，然后从数据库中筛选出与P2Y1和P2Y12结合后的蛋白亲和力良好的药物。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述P2Y1和P2Y12共同作用的双靶点活性域为P2Y1的活性氨基酸残基PHE
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246、GLU
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1053和P2Y12的活性氨基酸残基PHE
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109、TYR
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53组成的区域。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述亲和力良好是指对接打分的分值小于
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5。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物包括与P2Y1和P2Y12双靶点活性域C链亲和力良好的药物或与P2Y1和P2Y12双靶点活性域A链亲和力良好的药物。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述与P2Y1和P2Y12双靶点活性域C链亲和力良好的药物包括：(E)
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(2
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bromo
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methoxybenzylidene)
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oxo
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benzo[b][1,4]thiazin
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(2
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(3
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chlorophenyl)piperazin
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yl)ethyl)acetamide；rac
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(3R,5R)
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(2
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((E)
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bromo
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methoxybenzylidene)
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2,3
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dihydro
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4H
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benzo[b][1,4]thiazin
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yl)acetamido)propyl)
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(3R,5R)
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chlorobenzylidene)
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2,3
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dihydro
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4H
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benzo[b][1,4]thiazin
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3,5
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methylpiperidin
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benzo[b][1,4]thiazin
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dimethylpiperidin
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ium；(E)
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(2
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chlorobenzylidene)

【专利技术属性】
技术研发人员：马硕，赵理云，陈兵，
申请(专利权)人：南京鼓楼医院，
类型：发明
国别省市：