一种连续反应制备硫杂制造技术

本发明专利技术涉及药物领域，提供了一种连续反应制备硫杂类化合物的方法，该方法包括：将化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，制得化合物Ⅱ有机溶液，将溴酸钠的水溶液加入化合物Ⅱ有机溶液中，再缓慢加入亚硫酸氢钠的水溶液进行回流反应，反应完全后去除水相，得到化合物Ⅲ的有机相；将化合物Ⅲ的有机相与碱的水溶液混合，再分批加入苯硫酚钠进行硫醚化反应，反应完全后，经冷却、酸化、去除水相，得到化合物Ⅳ的有机相；化合物Ⅳ的有机相与酰氯试剂进行氯代反应，反应完全后，分批加入无水氯化铝进行傅克酰基化反应，得到化合物Ⅰ。本发明专利技术可实现连续化操作，工艺条件温和、操作简单、生产效率高，且对环境友好，可极大地降低生产成本。可极大地降低生产成本。可极大地降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】
一种连续反应制备硫杂类化合物的方法


[0001]本专利技术涉及药物领域，尤其涉及一种连续反应制备硫杂类化合物的方法。

技术介绍

[0002]含有硫原子的杂环化合物因具有抗菌、除草、抗病毒、抗癌等生物活性而被广泛存在于医药、农药等领域中。例如，硫杂类化合物具有特殊的三环结构(如6,11
‑
二氢二苯并[b,e]硫杂)，有利于与某些受体结合，是精神疾患和神经系统药物中的常见结构单元。近年来，该类三环结构也出现在抗病毒药物(如，巴洛沙韦)和抗瘢痕药物中。
[0003]在现有技术中，3，4
‑
二氟
‑
6，11
‑
二氢二苯并[b，e]噻吩
‑
11
‑
醇(硫杂类化合物)的主流合成路线为：
[0004][0005]在上述合成过程中，在第一步合成步骤中，使用正丁基锂(LDA)，需要在无水无氧、
‑
40℃低温下进行，工艺条件苛刻；第二步合成步骤中，使用的苯硫酚剧毒且有恶臭气味，安全风险较高；在终产物硫杂片段的成环合成步骤中，需要使用大量多聚磷酸(PPA)，不仅投料难度大，而且容易产生大量磷酸废水，增大了废水处理难度的同时也增加了生产成本。

技术实现思路

[0006]针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种连续反应制备硫杂类化合物的方法，以解决现有的硫杂类化合物的制备方法的工艺条件苛刻、反应安全风险较大，且在生产过程中需要使用大量的PPA，不仅投料操作难度大，且容易产生大量难以处理的磷酸废水，对环境污染较大且生产成本较高的问题。
[0007]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0008]第一方面，提供了一种连续反应制备硫杂类化合物的方法，包括如下步骤：
[0009][0010]制备化合物Ⅲ的有机相：
[0011]将具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，制得化合物Ⅱ有机溶液，将溴酸钠的水溶液加入所述化合物Ⅱ有机溶液中，再缓慢加入亚硫酸氢钠的水溶液进行回流反应，反应完全后去除反应液中的水相，得到具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的有机相；
[0012]制备化合物Ⅳ的有机相：
[0013]将所述具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的有机相与碱的水溶液混合，再分批加入苯硫酚钠进行硫醚化反应，反应完全后，经冷却、酸化、去除反应液中的水相，得到具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ的有机相；
[0014]制备化合物Ⅰ：
[0015]所述具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ的有机相与酰氯试剂进行氯代反应，反应完全后，分批加入无水氯化铝进行傅克酰基化反应，得到具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。
[0016]本专利技术提供的连续反应制备硫杂类化合物的方法，整个过程可以连续化操作，工艺条件温和、操作简单、生产效率高；采用无机的溴酸钠作为溴代反应的溴源，减少大规模生产的成本同时减少污染环境；在化合物Ⅲ的硫代反应采用苯硫酚钠替代剧毒恶臭的苯硫酚，大幅度降低了反应的安全风险；在化合物Ⅳ的环合反应过程中是先与酰氯试剂发生氯代反应，再在无水氯化铝的催化下发生傅克酰基化反应环合，避免了使用多聚磷酸(PPA)，不仅可有效地减少磷酸废水的产生，对环境友好，还可极大地降低大规模生产的成本。
附图说明
[0017]为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
[0018]图1是本专利技术实施例的连续反应制备硫杂类化合物的方法的工艺流程图。
[0019]图2是本专利技术实施例1制得的化合物Ⅲ的核磁共振氢谱谱图。
[0020]图3是本专利技术实施例1制得的化合物Ⅲ的核磁共振碳谱谱图。
[0021]图4是本专利技术实施例1制得的化合物Ⅳ的核磁共振氢谱谱图。
[0022]图5是本专利技术实施例1制得的化合物Ⅳ的核磁共振碳谱谱图。
[0023]图6是本专利技术实施例1制得的化合物Ⅰ的核磁共振氢谱谱图。
[0024]图7是本专利技术实施例1制得的化合物Ⅰ的核磁共振碳谱谱图。
具体实施方式
[0025]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术作出进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，但本专利技术的实施方式不限于此。
[0026]除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0027]第一方面，本实施例提供了一种连续反应制备硫杂类化合物的方法，包括如下步骤：
[0028][0029]制备化合物Ⅲ的有机相：
[0030]将具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，制得化合物Ⅱ有机溶液，将溴酸钠的水溶液加入所述化合物Ⅱ有机溶液中，再缓慢加入亚硫酸氢钠的水溶液进行回流反应，反应完全后去除反应液中的水相，得到具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的有机相；
[0031]制备化合物Ⅳ的有机相：
[0032]将所述具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的有机相与碱的水溶液混合，再分批加入苯硫酚钠进行硫醚化反应，反应完全后，经冷却、酸化、去除反应液中的水相，得到具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ的有机相；
[0033]制备化合物Ⅰ：
[0034]所述具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ的有机相与酰氯试剂进行氯代反应，反应完全后，分批加入无水氯化铝进行傅克酰基化反应，得到具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。
[0035]本专利技术提供的连续反应制备硫杂类化合物的方法，整个过程可以连续化操作，工艺条件温和、操作简单、生产效率高；采用无机的溴酸钠作为溴代反应的溴源，减少大规模生产的成本同时减少污染环境；在化合物Ⅲ的硫代反应采用苯硫酚钠替代剧毒恶臭的苯
硫酚，且分批加入苯硫酚钠，可以防止反应过程中发生爆沸，大幅度降低了反应的安全风险；在化合物Ⅳ的环合反应过程中是先与草酰氯发生氯代反应，再分批加入无水氯化铝，可以防止反应过程中出现爆沸现象，在无水氯化铝的催化下发生傅克酰基化反应环合，避免了使用多聚磷酸(PPA)，不仅可有效地减少磷酸废水的产生，对环境友好，还可极大地降低大规模生产的成本。
[0036]在一些实施例中，在所述制备化合物Ⅲ的有机相的步骤中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳中的至少一种。
[0037]优选的，所述有机溶剂为1,2
‑
二氯乙烷。
[0038]在一些实施例中，在所述制备化合物Ⅲ的有机相的步骤中，所述回流反应的温度为85℃～105℃(例如，可以是85℃、90℃、95℃、98℃、100℃、102℃或105℃等)，反应时间为2h～6h(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种连续反应制备硫杂类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：制备化合物Ⅲ的有机相：将具有式Ⅱ结构的化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，制得化合物Ⅱ有机溶液，将溴酸钠的水溶液加入所述化合物Ⅱ有机溶液中，再缓慢加入亚硫酸氢钠的水溶液进行回流反应，反应完全后去除反应液中的水相，得到具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的有机相；制备化合物Ⅳ的有机相：将所述具有式Ⅲ结构的化合物Ⅲ的有机相与碱的水溶液混合，再分批加入苯硫酚钠进行硫醚化反应，反应完全后，经冷却、酸化、去除反应液中的水相，得到具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ的有机相；制备化合物Ⅰ：所述具有式Ⅳ结构的化合物Ⅳ的有机相与酰氯试剂进行氯代反应，反应完全后，分批加入无水氯化铝进行傅克酰基化反应，得到具有式Ⅰ结构的化合物Ⅰ。2.根据权利要求1所述的连续反应制备硫杂类化合物的方法，其特征在于，在所述制备化合物Ⅲ的有机相的步骤中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、三氯甲烷或四氯化碳中的至少一种。3.根据权利要求1所述的连续反应制备硫杂类化合物的方法，其特征在于，在所述制备化合物Ⅲ的有机相的步骤中，所述回流反应的温度为85℃～105℃，反应时间为2h～6h。4.根据权利要求1所述的连续反应制备硫杂类化合物的方法，其特征在于，在所述制备化合物Ⅲ的有机相的步骤中，所述化合物Ⅱ、溴酸钠、亚硫酸氢钠之间的摩尔比为1:6:3～1:3:1.5。5.根据权利要求1所述的连续反应制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐志斌，孟子晖，王佳如，茹梦弟，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：