一种含氟化合物、制法及包含其的复合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含氟化合物，其为下式(I)的化合物，其具有包含氟原子的E1或E2部分，其中，E1、G1、A、G2、E2、x和y具有说明书中的定义；也涉及所述含氟化合物的制备方法，以及包含所述含氟化合物的阳离子脂质纳米颗粒和复合物，它们有利于提高mRNA对于细胞的转染效率、体内转运效率和体内免疫性。内免疫性。

【技术实现步骤摘要】
一种含氟化合物、制法及包含其的复合物


[0001]本专利技术涉及脂质生物载体材料领域，具体涉及一种含氟化合物、制法及包含其的复合物，尤其是，该复合物包括含有所述含氟化合物的阳离子脂质纳米颗粒和生物活性剂。
技术背景
[0002]在疾病的预防和治疗领域中，核酸药物显示出了巨大的潜力，可望成为继抗体药物之后的下一代生物药物。新冠疫情加速了核酸药物的研发，尤其是mRNA疫苗的研发，这主要是基于mRNA具有以下独特的优点：第一，在进入细胞内以后，无需整合到宿主基因组，即可被快速翻译并表达目的蛋白；第二，易于生产，不会造成二次污染；第三，可应用于多种疾病模型，在体内可降解，安全风险低等。然而，游离的mRNA容易被血浆中的核酸酶消化，很难进入到细胞内部，使得mRNA的应用受到了很大限制。为了克服上述弊端，通常是通过脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticle，LNP)技术，将mRNA包裹在LNP内部，从而阻止mRNA在血浆中的降解、提高mRNA在细胞中的摄取。
[0003]在LNP系统中，阳离子脂质发挥着重要的作用，它的结构和功能决定了整个载体的包封和递送效率，同时还影响着LNP/mRNA系统的内涵体逃逸效率和器官靶向性能，因而对于mRNA疫苗的预防或治疗效益具有决定性作用。但是，目前普遍使用的柔性LNP在进入细胞后，容易被内涵体降解，不能很好地实现内涵体逃逸，mRNA的递送效率较低。
[0004]因此，需要研发一种具有较高递送效率的新的阳离子脂质，这对于提高mRNA疫苗的转染效率具有重要意义。
专利
技术实现思路

[0005]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种新的含氟化合物，通过在该化合物分子的尾端部分中引入氟原子，使该脂质化合物兼具疏水性和疏油性，形成独立于水相和油相的第三相；并且此类含氟化合物易于自组装成纳米颗粒，对mRNA包封效率高，并且能够提高LNP/mRNA系统的内涵体逃逸效率，从而提高mRNA的递送效率，以实现提高mRNA疫苗的转染效率的目的。
[0006]本专利技术的第一方面提供了一种含氟化合物，其为下式(I)的化合物，其具有包含氟原子的E1部分，E2部分任选地包含氟原子，
[0007][0008]其中，
[0009]A为式(I
‑
a)或式(I
‑
b)
[0010][0011]其中，
[0012]波浪线表示连接至式(I)的其余部分的连接点；
[0013]a为0
‑
12的整数，
[0014]m为0
‑
6的整数，
[0015]A1为H、(C1
‑
C10)烷基、(C3
‑
C8)环烷基，其中所述(C1
‑
C10)
[0016]烷基任选地被(C3
‑
C8)环烷基取代；或者，(C1
‑
C10)烷基中的任意两个相邻的碳原子任选地被氧原子间隔；
[0017]A2、A3彼此独立地选自羟基、羟基取代的(C1
‑
C6)烷基、氧基(C1
‑
C6)烷基羟基、肟基、肼基、脒基、羧酸基、酰胺基或咪唑基；
[0018]Q为(C3
‑
C8)环烷基，其任选地被(C1
‑
C6)烷基取代；
[0019]x为1
‑
15的整数，
[0020]y为1
‑
15的整数，
[0021]G1、G2彼此独立地选自
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或C1
‑
C6烷基；
[0022]E1为氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基，所述氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基中相邻的任意两个碳原子任选地被基团G3间隔，或者所述氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基任选地被选自以下取代基团取代，所述取代基团为(C1
‑
C10)烷基、氟代(C3
‑
C15)烷基、氟代(C3
‑
C15)烯基、氟代(C3
‑
C15)炔基或氟代(C3
‑
C8)环烷基，这些取代基团中相邻的任意两个碳原子任选地被基团G3间隔；
[0023]其中，G3为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或C1
‑
C6烷基；
[0024]E2为(C1
‑
C18)烷基、氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基；其中，任选地，所述(C1
‑
C18)烷基、氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基被(C1
‑
C12)烷基取代；和/或所述(C1
‑
C18)烷基、氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基中相邻的任意两个碳原子任选地被基团G4间隔；
[0025]G4为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含氟化合物，其为下式(I)的化合物，其具有包含氟原子的E1部分，E2部分任选地包含氟原子，其中，A为式(I
‑
a)或式(I
‑
b)其中，波浪线表示连接至式(I)的其余部分的连接点；a为0
‑
12的整数，m为0
‑
6的整数，A1为H、(C1
‑
C10)烷基、(C3
‑
C8)环烷基，其中所述(C1
‑
C10)烷基任选地被(C3
‑
C8)环烷基取代；或者，(C1
‑
C10)烷基中的任意两个相邻的碳原子任选地被氧原子间隔；A2、A3彼此独立地选自羟基、羟基取代的(C1
‑
C6)烷基、氧基(C1
‑
C6)烷基羟基、肟基、肼基、脒基、羧酸基、酰胺基或咪唑基；Q为(C3
‑
C8)环烷基，其任选地被(C1
‑
C6)烷基取代；x为1
‑
15的整数，y为1
‑
15的整数，G1、G2彼此独立地选自
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或C1
‑
C6烷基；E1为氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基，所述氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基中相邻的任意两个碳原子任选地被基团G3间隔，或者所述氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基任选地被选自以下取代基团取代，所述取代基团为(C1
‑
C10)烷基、氟代(C3
‑
C15)烷基、氟代(C3
‑
C15)烯基、氟代(C3
‑
C15)炔基或氟代(C3
‑
C8)环烷基，这些取代基团中相邻的任意两个碳原子任选地被基团G3间隔；其中，G3为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或C1
‑
C6烷基；E2为(C1
‑
C18)烷基、氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基；其中，任选地，所述(C1
‑
C18)烷基、氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基被(C1
‑
C12)烷基取代；和/或所述(C1
‑
C18)烷基、氟代(C2
‑
C34)烷基、氟代(C3
‑
C34)烯基、氟代(C3
‑
C34)炔基中相邻的任意两个碳原子任选地被基团G4间隔；
G4为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或C1
‑
C6烷基；上述各氟代基团中氟原子数量为1至20个。2.根据权利要求1所述的含氟化合物，其中，A为式(I
‑
a)或式(I
‑
b)其中，a为1
‑
10的整数；m为0
‑
4的整数；A1为H、(C1
‑
C8)烷基、(C5
‑
C6)环烷基，其中(C1
‑
C8)烷基任选地被(C5
‑
C6)环烷基取代；或者，(C1
‑
C6)烷基中的任意两个相邻的碳原子任选地被氧原子间隔；A2、A3彼此独立地选自羟基、羟基取代的(C1
‑
C6)烷基、氧基(C1
‑
C6)亚烷基羟基；Q为(C5
‑
C6)环烷基，其任选地被(C1
‑
C6)烷基取代；x为2
‑
10的整数，y为2
‑
10的整数，G1、G2彼此独立地选自
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；R
a
为H或(C1
‑
C6)烷基，优选H或(C1
‑
C4)烷基；E1为下式(VIII)的基团，z为0
‑
6的整数；M1选自H或F；M2选自H、F、(C1
‑
C10)烷基；或者，M2为下式(IV)的基团，p1、p2各自独立地为1
‑
10的整数；G3每次出现时彼此独立地为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或(C1
‑
C6)烷基；B1、B2彼此独立地为氟代(C1
‑
C24)烷基、氟代(C2
‑
C24)烯基、氟代(C2
‑
C24)炔基、氟代
(C3
‑
C8)环烷基；其中，氟原子数量为1至13个；E2为通式(V)或(VI)的基团，其中，在通式(V)中，R4为H或(C1
‑
C12)烷基；R5为(C1
‑
C15)烷基；在通式(VI)中，n为0
‑
6的整数；M4为H或F；M5为H、F、(C1
‑
C10)烷基，M6为下式(VII)的含氟的基团q为1
‑
10的整数；G4为
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或(C1
‑
C6)烷基；B3为氟代的(C1
‑
C24)烷基、氟代的(C2
‑
C24)烯基、氟代的(C2
‑
C24)炔基、氟代的(C3
‑
C8)环烷基；其中，氟原子数量为1至13个；波浪线表示连接至式(I)的其余部分的连接点。3.根据权利要求1或2所述的含氟化合物，其中，A为式(I
‑
a)或式(I
‑
b)其中，波浪线表示连接至其余部分的连接点；a为1、2、3、4、5、6、7或8；m为0、1、2、3或4；
A1选自氢、(C1
‑
C6)烷基、(C5
‑
C6)环烷基，其中(C1
‑
C6)烷基任选地被(C5
‑
C6)环烷基取代，或(C1
‑
C6)烷基中的任意两个相邻的碳原子任选地被氧原子间隔；A2、A3彼此独立地选自羟基、羟基取代的(C1
‑
C4)烷基、氧基(C1
‑
C4)亚烷基羟基；Q为(C5
‑
C6)环烷基，其任选地被(C1
‑
C4)烷基取代；x为2至7的整数，可选为3、4、5、6或7；y为2至7的整数，可选为3、4、5、6或7；G1、G2彼此独立地选自
‑
O(C＝O)
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)
‑
、
‑
C(＝O)NR
a
‑
、
‑
NR
a
C(＝O)NR
a
‑
或
‑
OC(＝O)NR
a
‑
；其中R
a
为H或(C1
‑
C6)烷基，优选H或(C1
‑
C4)烷基；E1为下式(VIII)的基团，z为0
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王育才，桂文涛，苏义坦，蒋为，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：