一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法，其原料包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25～1份、醋酸150～800份、调酸剂0～4份、赋形剂140～27.5份、余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：S1、将所述醋酸和调酸剂分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；S2、将西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，向其加入赋形剂搅拌溶解，得混合液；S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得。本发明专利技术具有的优点是通过在醋酸溶液中增加调酸剂作为一种组合物，溶解西曲瑞克，不仅能够提高溶解度进而改善过滤效果，也能够改善产品的溶液稳定性。品的溶液稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]西曲瑞克是一种人工合成的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂(GnRH
‑
A)药物，通过与内源性LHRH竞争垂体细胞上的膜受体，从而控制黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌。对进行控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，进而进行采卵和辅助生殖技术治疗。
[0003]目前，西曲瑞克的制备主要采用固相合成法进行合成，所用试剂叔丁基异氰酸酯和乙酸酐均为有毒物质，片段合成方法难度大；为了降低西曲瑞克合成有毒物质的风险，本专利技术引用开封明仁药业有限公司于2020年9月29日申请的中国专利CN112159461A公开的一种西曲瑞克的合成方法，具体合成方法以Knorr
‑2‑
Cl
‑
Resin树脂为起始原料，按照固相合成的方法，依次连接十种不同的氨基酸树脂，获得保护的十肽树脂；合成中依次脱去芴甲氧羰基，然后采用六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷和N,N
‑
二异丙基乙胺二者的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液作为缩合剂进行缩合反应，得到保护的十肽树脂，缩合反应后进行乙酰化反应，脱除侧链保护基，经过裂解后获得西曲瑞克粗品，所得西曲瑞克粗品进行纯化，得到成品西曲瑞克。所得西曲瑞克采用的原始原料是Knorr
‑2‑
Cl
‑
Resin树脂，以PyBoP/DIPEA为缩合试剂，使多肽序列合成更容易，制备所得西曲瑞克粗肽纯度较高。
[0004]西曲瑞克为带末端酰胺基团的十肽醋酸盐，难溶于水，导致过滤难，并且含量损失严重，由其制备的市面上的注射用西曲瑞克冻干制剂稳定性较差，在长期存放过程中有关物质含量明显增大。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物及其制备方法，本专利技术通过在醋酸溶液中增加调酸剂作为一种组合物，溶解西曲瑞克，不仅能够提高溶解度进而改善过滤效果，也能够改善产品的溶液稳定性。
[0006]本专利技术是通过以下技术方案实现的：一方面，提供一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25～1份、醋酸150～800份、调酸剂0～4份、赋形剂140～27.5份、余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：
[0007]S1、按上述配比将所述醋酸和调酸剂分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
[0008]S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.4
‑
3.4后，向其加入一定量的赋形剂搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
[0009]S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
[0010]通过上述技术方案，本专利技术的复合酸溶液能很快的完全溶解西曲瑞克，溶液澄清度也较好，解决了溶解慢，澄清度不好的问题，利于药液的快速过滤。
[0011]进一步地，所述醋酸溶液的浓度为10％～30％。
[0012]通过上述技术方案，本专利技术采用上述溶液浓度，能够降低或改善对药液的影响，如浑浊度，药液的稳定性；酸的浓度过高超过30％，不仅导致酸度不好控制，而且会导致调节酸度时局部pH过高,对药液的稳定性不利；浓度过低，调节酸度用量过大，调节时间过长，在10％
‑
30％的浓度范围内，酸度控制便于操作，调解过程较为稳定，酸溶液使用量不会过大。
[0013]进一步地，所述调酸剂为三氟乙酸、磷酸中的一种或两种；其中所述三氟乙酸溶液的浓度为0.01％。
[0014]通过上述技术方案，本专利技术采用10％醋酸的总使用量为西曲瑞克量的800
‑
1600倍，5％、10％、30％醋酸与0.01％三氟乙酸比例分别为250：1、250：0.5、250：0.25；将其醋酸和调酸剂搭配使用，能够便于溶液酸环境的稳定，提高了药液稳定性。并且本专利技术选用的三氟乙酸具有一定的离子对作用，向醋酸溶液中加入三氟醋酸，可以形成更加稳定的混合酸，便于溶液酸环境的稳定，以提高药液稳定性。
[0015]进一步地，所述西曲瑞克与所述三氟乙酸的重量比为1：0～5。
[0016]通过上述技术方案，本专利技术采用的三氟醋酸所带的离子对能够与西曲瑞克作用，形成稳定的三氟乙酸西曲瑞克组合物，三氟乙酸过多过量，会造成游离酸过多，不利于西曲瑞克的长期稳定性，但当其重量比在1：0
‑
5比例下较为稳定。
[0017]进一步地，所述赋形剂为甘露醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖酐20中的一种或多种。
[0018]通过上述技术方案，本专利技术采用甘露醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖酐20作为赋形剂，主要起冻干骨架的作用，其中右旋糖酐20作为葡聚糖，能在西曲瑞克周围形成玻璃态，使西曲瑞克免受高温损伤的作用。
[0019]进一步地，在步骤S3中，所述灌装的装量差异限度为1.0g
±
5％。
[0020]进一步地，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g
‑
1g、10％醋酸250g
‑
800g、0.01％三氟乙酸0g
‑
4g、甘露醇100g
‑
25g、右旋糖酐20为40g
‑
2.5g，余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：
[0021]S1、按上述配比将所述10％醋酸和0.01％三氟乙酸分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；
[0022]S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.8
‑
3.1后，向其加入甘露醇和右旋糖酐20搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；
[0023]S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。
[0024]更进一步，优选地，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25g、10％醋酸200g
‑
400g、0.01％三氟乙酸0g
‑
1g、甘露醇25g
‑
100g、右旋糖酐20为2.5g
‑
10g，余量为注射用水。
[0025]进一步地，所述西曲瑞克与所述甘露醇的重量比为1：100～400。
[0026]通过上述技术方案，本专利技术采用甘露醇作为赋形剂，起着支撑整个冻干产品的骨架作用，使用量过低会造成骨架不牢，过多会造成骨架的密度增加不利于水分的逸出，选择在西曲瑞克量的100
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物包括以重量份数计的如下组分：西曲瑞克0.25～1份、醋酸150～800份、调酸剂0～4份、赋形剂140～27.5份、余量为注射用水；其制备方法包括以下步骤：S1、按上述配比将所述醋酸和调酸剂分别与注射用水混合后配制成复合酸溶液；S2、称取一定量的西曲瑞克置于步骤S1中的复合酸溶液中溶解，调节PH值至2.4
‑
3.4后，向其加入一定量的赋形剂搅拌溶解，得含有西曲瑞克药物组合物的混合液；S3、将步骤S2所得混合液进行过滤，并对过滤后的西曲瑞克药物组合物进行灌装，冻干，即得所述注射用西曲瑞克冻干药物组合物。2.根据权利要求1所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述醋酸溶液的浓度为10％～30％。3.根据权利要求1所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述调酸剂为三氟乙酸、磷酸中的一种或两种；其中所述三氟乙酸溶液的浓度为0.01％。4.根据权利要求3所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述西曲瑞克与所述三氟乙酸的重量比为1：0～5。5.根据权利要求3所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为甘露醇，山梨醇，蔗糖，右旋糖酐20中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的注射用西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，在步骤S3中，所述灌装的装量差异...

【专利技术属性】
技术研发人员：庞永生，翁艳珍，王新房，常欢，杨晓霞，张银霞，
申请(专利权)人：江苏明圣康源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：