一种含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷及其合成方法。本发明专利技术首先将含氮杂环、[1.1.1]螺桨烷、全氟碘代烷烃和碱催化剂加入有机溶剂中，常温在光催化条件下，搅拌反应6～24小时；反应结束后，加入饱和盐水溶液淬灭反应，加入有机溶剂乙酸乙酯萃取分层，取有机层，干燥、过滤、浓缩得到深棕色液体粗品，粗品经硅胶柱色谱法提纯，得到目标产物含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷。本发明专利技术方法反应条件温和、方法绿色环保、实验操作简单、反应选择性好、产物收率高。产物收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷及其合成方法


[0001]本专利技术属于化工
，尤其是医药化工中间体合成
，具体涉及一种含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷及其合成方法。

技术介绍

[0002]三维小环支架在现代药物发现中非常重要，可以扩大类似药物的化学空间和优化候选药物。其中，双环[1.1.1]戊烷(BCPs)是一种刚性、线性、富含sp3的基序，可作为芳香环、炔烃和t
‑
Bu基团的生物等位取代物，引入该结构的生物活性分子可以有效地提高脂溶性、细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，因此在新药研发中被广泛应用。此外，双环[1.1.1]戊烷单元可以实现180
°
的关键药效基团空间分离，因此可作为非经典的生物电子等排体代替芳环。
[0003][0004]化合物(V)(VI)(VII)是一些具有生物活性的双取代BCP衍生物，如化合物(V)是一种γ
‑
分泌酶抑制剂。这些都体现了BCP结构在药物研究领域的应用价值。因此，开发简单、经济和绿色合成双取代BCP及其衍生物的新方法受到人们的广泛关注。而光催化有机合成拥有反应条件温和，能源可再生和反应效率较高等优点。

技术实现思路

[0005]本专利技术的一个目的就是针对现有技术中存在的问题，提供一种含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷的合成方法。
[0006]本专利技术方法具体是：
[0007]步骤(1)将含氮杂环、[1.1.1]螺桨烷、全氟碘代烷烃和碱催化剂加入有机溶剂中，常温在光催化条件下，搅拌反应6～24小时，反应式如下：
[0008][0009]加入的含氮杂环、[1.1.1]螺桨烷、全氟碘代烷烃的摩尔比为1:1～3:1～5，优选为1:2.5:3。
[0010]所述的含氮杂环结构式为其中，R1为氢、烷基、苄基、取代苄基、或酯基；R2为取代或未取代的苯基；
[0011]所述的[1.1.1]螺桨烷结构式为
[0012]所述的全氟碘代烷烃结构式为I
‑
R
f
；其中，为C2F5、
i
C3F7、C4F9、C6F
13
、C8F
17
、或CF2COOEt。
[0013]所述的碱催化剂为磷酸钾、三亚乙基二胺、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、碳酸铯、四丁基碘化铵、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯中的一种，加入的碱催化剂与含氮杂环的摩尔比为1～5:1，优选为3:1。
[0014]所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、1,4
‑
二氧六环、N，N
‑
二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯、N
‑
甲基吡咯烷酮中的一种，有机溶剂与含氮杂环的投料质量比为10～100:1，优选为15～50:1。
[0015]反应时间优选为12～18小时。
[0016]光催化所用光波长为365～455nm，优选400～420nm。
[0017]步骤(2)反应结束后，加入饱和盐水溶液淬灭反应，加入有机溶剂乙酸乙酯萃取分层；取有机层，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到深棕色液体粗品，粗品经硅胶柱色谱法提纯，得到淡黄色固体目标产物含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷；硅胶柱色谱法所用的溶剂为体积比为1：3的乙酸乙酯和石油醚混合液。
[0018]本专利技术的另一个目的是提供利用以上方法合成的含全氟烷基和N杂环二取代双环
[0019][1.1.1]戊烷，结构式为其中，R1为氢、烷基、苄基、取代苄基、或酯基；R2为取代或未取代的苯基；R
f
为C2F5、
i
C3F7、C4F9、C6F
13
、C8F
17
、或CF2COOEt。
[0020]本专利技术以含氮杂环、[1.1.1]螺桨烷以及全氟碘代烷烃为原料，在温和条件下通过碱催化在光反应条件下以高选择性，高产率得到了含全氟烷烃的N杂环取代BCP及其衍生物。制得的含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷是一类新型双取代BCP结构，可以实现180
°
的关键药效基团空间分离，是一类非经典的对位二取代苯环的生物电子等排体。同时，由于分子结构中同时存在全氟烷基，使得该分子具有潜在的高脂溶性、细胞膜穿透性和药物代谢稳定性，因此具有较好的研究和应用价值。
具体实施方式
[0021]以下结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述，但本专利技术的保护范围并不仅限于此：实施例1.
[0022][0023]将1
‑
甲基
‑
5,6
‑
二苯基
‑
吡嗪酮(262mg，1mmol)、[1.1.1]螺桨烷(66mg，1mmol)、全氟碘代丁烷(346mg，1mmol)、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯(456mg，3mmol)加入反应瓶中，加入N
‑
甲基吡咯烷酮(5g)溶解，在410nm光照下搅拌反应16小时。反应完毕后加入盐水溶液(20g)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深棕色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到淡黄色固体360mg，收率为66％，熔点为146℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，J＝4.8，2.3Hz，3H)，7.20(dd，J＝7.3，2.1Hz，2H)，7.13(s，5H)，3.30(s，3H)，2.55(s，6H)；
13
C NMR(101MHz，CDCl3)δ155.3，151.6，138.0，137.6，132.7，132.5，130.0，129.6，129.3，129.2，127.8，127.1，51.0，41.8，37.9(t，J＝37.8Hz)，33.7，
13
C NMR for C4F
9 could not be assigned；
19
F NMR(471MHz，CDCl3)δ
‑
81.03
–‑
81.09(m)，
‑
115.64
–‑
117.48(m)，
‑
121.42
–‑
122.98(m)，
‑
125.32
–‑
126.91(m)；HRMS(ESI+)：Calculated for C
26
H
19
F9N2O：[M+H]+
[0024]547.1426，Found 547.1427。
[0025]实施例2.
[0026][0027]将1
‑
甲基
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷的合成方法，其特征在于：步骤(1)将含氮杂环、[1.1.1]螺桨烷、全氟碘代烷烃和碱催化剂加入有机溶剂中，常温在光催化条件下，搅拌反应6～24小时，反应式如下：加入的含氮杂环、[1.1.1]螺桨烷、全氟碘代烷烃的摩尔比为1:1～3:1～5；加入的碱催化剂与含氮杂环的摩尔比为1～5:1；有机溶剂与含氮杂环的投料质量比为10～100:1；光催化所用光波长为365～455nm；所述的含氮杂环结构式为其中，R1为氢、烷基、苄基、取代苄基、或酯基；R2为取代或未取代的苯基；所述的[1.1.1]螺桨烷结构式为所述的全氟碘代烷烃结构式为I
‑
R
f
；其中，为C2F5、
i
C3F7、C4F9、C6F
13
、C8F
17
、或CF2COOEt；步骤(2)反应结束后，加入饱和盐水溶液淬灭反应，加入有机溶剂乙酸乙酯萃取分层；取有机层，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到深棕色液体粗品，粗品经硅胶柱色谱法提纯，得到淡黄色固体目标产物含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷。2.如权利要求1所述的含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷的合成方法，其特征在于：所述的碱催化剂为磷酸钾、三亚乙基二胺、三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、碳酸铯、四丁基碘化铵、1,8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯中的一种。3.如权利要求1所述的含全氟烷基和N杂环二取代双环[1.1.1]戊烷的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李万梅，徐骏，章鹏飞，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：