一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用，HL化合物由E3配体、连接体和Tau结合配体顺次连接而成，其中，E3配体为来那度胺、马来酰亚胺或桥环化合物；连接体为饱和碳链+三氮唑；Tau结合配体为螺环化合物或东莨菪素。本发明专利技术中的HL化合物制备方法简单，所制得的化合物在25～50μM的剂量区间内具有较低的细胞毒性，而在该剂量区间，HL化合物能够有效降解细胞Tau，可以显著降低Tau蛋白的含量，对阿尔茨海默症、额颞叶痴呆、缺血性卒中等神经疾病具有优良的防治效果。中等神经疾病具有优良的防治效果。

【技术实现步骤摘要】
一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种基于PROTAC原理的HL化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera，PROTAC)是一种双头分子，能够通过诱导选择性细胞内蛋白水解来除去不需要的蛋白质。PROTAC由两个蛋白质结合部分组成，一个用于结合E3泛素连接酶，而另一个用于结合靶蛋白。通过结合两种蛋白质，PROTAC将靶蛋白带至E3连接酶，导致靶蛋白的标记(即泛素化)，随后被蛋白酶体降解。
[0003]泛素化涉及三个主要步骤：活化、偶联及连接，分别由泛素活化酶(E1)、泛素偶联酶(E2)及泛素连接酶(E3)进行。此连续级联的结果是将泛素与靶蛋白共价结合。泛素化的蛋白质最终会由蛋白酶体降解。
[0004]PROTAC技术出现于2001年，自此，该技术已被用于几种药物设计：pVHL、MDM2、β
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TrCP1、小脑蛋白(cereblon)、及c
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于：所述HL化合物的结构式如式I所示，E3配体
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连接体
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Tau结合配体(I)其中，E3配体为来那度胺、马来酰亚胺或桥环化合物；连接体为饱和碳链+三氮唑；Tau结合配体为螺环化合物或东莨菪素。2.根据权利要求1所述的基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于：所述HL系化合物的结构式如式II所示，其中，0≤n≤6；R为H或卤素。3.根据权利要求2所述的基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于：所述R为H或Cl。4.根据权利要求3所述的基于PROTAC原理的HL化合物，其特征在于，所述化合物为具有如下结构式的化合物中的一种：
5.权利要求1～4任一项所述的基于PROTAC原理的HL化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将如式III和IV所示的化合物按1～2:1的摩尔比共溶于有机溶剂中，然后加入碱，于100～120℃下反应2～12h，得如式V所述化合物；其中，0≤n≤6；S2：将如式V和VI所示的化合物按1:1的摩尔比共溶于有机溶剂中，再加入L
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙秋，雷鹏，郭俊，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：