一种用于递送难溶性药物的载酶微针制剂及制备方法技术

本发明专利技术属于透皮微针制剂技术领域，涉及一种用于递送难溶性药物的载酶微针制剂及制备方法。透皮给药具有诸多优势，但是皮肤角质层的砖泥结构，阻碍了难溶性药物的经皮渗透，限制了难溶性药物的透皮递药效果。针对上述技术问题，本发明专利技术提供了一种适用于多种难溶性药物的透皮微针制剂，通过基质材料、药物纳米晶及透明质酸酶分层设置，首先通过透明质酸酶加强对皮肤角质层的渗透作用，增强药物透皮递送效果，实现了难溶性药物生物利用度的显著提高。实现了难溶性药物生物利用度的显著提高。实现了难溶性药物生物利用度的显著提高。

【技术实现步骤摘要】
一种用于递送难溶性药物的载酶微针制剂及制备方法


[0001]本专利技术属于透皮微针制剂
，具体涉及一种用于递送难溶性药物的载酶微针制剂及所述载酶微针制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]相对于口服、注射等给药方式，透皮给药具有诸多优势，例如：避免首过效应、维持恒定的有效血药浓度，降低毒副反应、给药方便等诸多优势，然而皮肤组织中角质层由于其特殊的砖泥结构，阻碍了难溶性药物的经皮渗透，仅一些具有特殊性质的药物能够透过皮肤，这极大的限制了透皮领域的发展。可溶性微针给药系统是一种通过刺破角质层，制备微米级给药通道将药物输送至皮下的给药方式，是一种优良的经皮给药方式，具有多种优点：
①
绕过角质层，并在皮肤中产生微孔道，增强药物的皮肤渗透；
②
无痛，增强患者适应性；
③
具有生物相容性、优异的生物降解性和足够的载药能力。然而可溶性MNs药物递送系统仍然存在一些挑战：1)MNs的亲水材料严重限制了疏水药物的充分负载，仅通过搅拌将难溶性药物加入水溶性微针，会造成微针针体药物分布不均匀，释放曲线不理想；2)微针递送后，部分难溶性药物在皮肤中滞留，这对于全身给药是不利的，尤其是浓度依赖或者需要快速起效的药物。
[0004]文献({He,2021#316})使用可溶性微递送透明质酸酶修饰的半导体聚合物纳米粒，用于治疗黑色素瘤。该文献使用透明质酸酶降解浅表黑色素瘤中的细胞外基质，增强纳米颗粒的肿瘤渗透。然而，纳米颗粒缀合酶化学反应复杂、反应条件苛刻且不具有普适性，较难实现生产。
[0005]文献({Huang,2022#318})使用可溶性微针共同递送透明质酸酶、5
‑
氨基乙酰丙酸(ALA)、二甲双胍用于治疗局部肥厚性瘢痕(HS)。然而，该文献中微针递送的均为水溶性药物。此外，透明质酸酶与药物共同分布在整个微针中，这对于酶不稳定的药物是不利的，药物对酶的影响也需要进一步考察。
[0006]综上，目前酶载微针可分成两类，一是酶缀合纳米颗粒，然后载入微针，这种方法操作繁琐，成本高；另外一种是将水溶性药物与透明质酸酶混合后制备微针，该方法针对水溶性药物，且需要针对性考虑药物与生物酶间的相互作用。此外，在上述研究中均为透明质酸酶用于局部的药物递送，未关注酶载微针用于全身药物的递送。

技术实现思路

[0007]为了解决上述两个问题，本专利技术开发了一种用于全身给药的、难溶性药物递送的微针，
①
将纳米晶与生物酶装载于微针中，通过透明质酸酶对皮肤的解聚作用，增加皮肤空隙，增强药物的皮肤渗透，提高药物的吸收率；
②
通过纳米晶体技术将难溶性药物制备成纳
米混悬剂，使其均匀分散至可溶性的微针基材中，达到理想的释放效果；
③
将透明质酸酶载入微针针尖，药物载入针体，实现时空释放，先使用透明质酸酶降解皮肤后实现药物的释放。
[0008]本专利技术提供以下
技术实现思路
：
[0009]本专利技术第一方面，提供一种用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，所述制剂中自微针顶部至针尖依次分布基质材料、药物纳米晶及透明质酸酶。
[0010]本专利技术第一方面目的在于提供一种适用于难溶性药物给药的通用型制剂，解决难溶性药物透皮吸收中出现的共性问题；专利技术人发现脂溶性药物在透皮时部分药物被滞留在皮肤，例如：伊维菌素微针24h皮肤滞留量34％；阿苯哒唑31％等等，然而药物在皮肤中的滞留对于全身给药是不利的，尤其是浓度依赖的药物，或者需要快速起效的药物。因此本专利技术设计通过透明质酸酶载入微针用于增强难溶性药物的皮肤微针递送；优选的方案中，所述难溶性药物为包括但不限于姜黄素、左炔诺孕酮、辛伐他汀、辅酶Q10、紫杉醇中的一种或几种的组合。
[0011]优选的，上述微针制剂中，所述基质材料、药物纳米晶及透明质酸酶的质量比为55～65：5～7：0.8～1.2；进一步的，为58～62：5～7：0.8～1.2；具体的，为60：6：1。
[0012]优选的，所述基质材料为包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、壳聚糖及其衍生物、果胶、透明质酸及其钠盐、纤维素类衍生物、海藻糖中的一种。
[0013]优选的，所述药物纳米晶中具有非离子型聚合物作为骨架材料及分散基质，所述非离子型聚合物为包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、壳聚糖及其衍生物、果胶、透明质酸及其钠盐、纤维素类衍生物、海藻糖中的一种或几种的混合，本专利技术优选的一种实施方式中，所述非离子型聚合物为聚乙烯吡咯烷酮，进一步的，为聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)，采用PVPK30作为分散基质可以有效增加姜黄素在水中的溶解度，提高药物在水相中的稳定性，改善药物的溶出效果。
[0014]另外，所述药物纳米晶优选的粒径尺寸为60～80nm，更进一步的，为65～75nm。
[0015]优选的，所述药物纳米晶的制备方法如下：避光条件下将药物溶于乙醇中得到有机相；将PVPK30溶于水中使其充分混匀得到水相；向水相中加入有机相并超声混匀得到药物纳米晶。
[0016]进一步的，所述有机相的制备过程中，所述药物溶于乙醇后的浓度为4～6mg/mL，可通过水浴加热方式辅助溶解，加热温度为75～85℃。
[0017]进一步的，所述药物纳米晶中，药物与PVPK30的质量比为1：5～7；所述超声功率为380～420W，超声时间为4～6min，超声过程采用间断性超声方式，如3s开/2s关。
[0018]进一步的，所述超声后的反应体系可通过超滤进行浓缩，一种具体的实施方式中，采用超滤管进行浓缩，所述超滤管的截留分子量为30KDa，浓缩所述姜黄素纳米晶浓度至4mg/mL。
[0019]优选的，所述透明质酸酶中也具有聚合物作为骨架材料；进一步优选的，所述聚合物为聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)；所述透明质酸酶与PVPK30的质量比为1：8～12，优选的，为1：9～11；具体的，为1：10。
[0020]本专利技术第二方面，提供第一方面所述载酶微针制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0021]将透明质酸酶溶液加入微针腔体中，离心并干燥制备透明质酸酶部分；继续加入
药物纳米晶混悬液，离心并干燥制备药物纳米晶层；加入基质材料再次离心并干燥。
[0022]上述制备方法中，所述透明质酸酶溶液优选为透明质酸酶的PVPK30溶液；其中，PVPK30溶液的浓度为25～35％。
[0023]所述离心的目的在于减少粘附在微针内壁的药物，辅助药物形成稳定的药物贮库层，优选的离心转速为3500～4500rpm，离心时间为15～25min。
[0024]另外，制备过程中所述干燥优选采用低温干燥的方式，本专利技术提供的一种实施方式中，所述干燥通过干燥箱实现，干燥温度为3～5℃，干燥时间为0.8～2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，其特征在于，所述制剂中自微针顶部至针尖依次分布基质材料、药物纳米晶及透明质酸酶。2.如权利要求1所述用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，其特征在于，所述药物纳米晶中包覆难溶性药物，所述难溶性药物为包括但不限于姜黄素、左炔诺孕酮、辛伐他汀、辅酶Q10、紫杉醇中的一种或几种的组合。3.如权利要求1所述用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，其特征在于，所述基质材料、药物纳米晶及透明质酸酶的质量比为55～65：5～7：0.8～1.2。4.如权利要求1所述用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，其特征在于，所述基质材料为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、壳聚糖及其衍生物、果胶、透明质酸及其钠盐、纤维素类衍生物、海藻糖中的一种。5.如权利要求1所述用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，其特征在于，所述药物纳米晶中具有非离子型聚合物作，所述非离子型聚合物为聚乙烯吡咯烷酮；或，所述药物纳米晶优选的粒径尺寸为60～80nm。6.如权利要求1所述用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，其特征在于，所述药物纳米晶的制备方法如下：避光条件下将药物溶于乙醇中得到有机相；将PVPK30溶于水中使其充分混匀得到水相；向水相中加入有机相并超声混匀得到药物纳米晶。7.如权利要求6所述用于递送难溶性药物的载酶微针制剂，其特征在于，所述有机相的制备过程中，所述药物溶于乙醇后的浓度为4～...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗晓庆，赵敬茹，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：