一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法技术

本发明专利技术公开了一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，属于有机合成技术领域，方法包括：选用铑催化剂，在银盐和添加剂的存在下，以芳基卤代物和多氟烷基醇为底物发生偶联反应，再经过纯化分离得到所述的多氟烷基芳基醚。在上述本发明专利技术的体系下，原料之间在相对温和的条件下即可发生偶联反应一步制备多氟烷基芳基醚，且本发明专利技术方法普适性好，反应收率高，原子经济性好，底物适用性广，可用于合成一系列含六氟异丙氧基芳基醚在内的多氟烷基芳基醚化合物，合成的化合物在农药、医药等领域均有潜在的应用价值。医药等领域均有潜在的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法。

技术介绍

[0002]将氟原子或含氟基团引入到有机化合物中，可以改变其物理性质、化学性质、生理活性等，还可以赋予芳香族化合物独特的氢键效应、电子效应、脂溶性、化学和代谢稳定性等。多氟烷基芳基醚在人体内不容易被代谢，且脂溶性良好，容易通过血脑屏障，在药物分子中是一种十分重要的结构，如利鲁唑能够治疗肌萎缩侧索硬化，索尼德吉能够治疗基底细胞癌，普瑞玛尼能够治疗结核病，并且此类药物具有更强的药效和更长的作用时间(G.Landelle,A.Panossian and F.R.Leroux.Trifluoromethyl Ethers and
–
Thioethers as Tools for Medicinal Chemistry and Drug Discovery,Curr.Top.Med.Chem,2014,14,941
–
951.)。所以开发出一种高效合成多氟烷基芳基醚的方法具有重要意义。
[0003]现有技术中，含氟烷基醚通常在碱金属或者碱金属氢氧化物的存在下使含氟烷醇和氟化烯烃反应，然而类似的方法不能简单置换到多氟烷基芳基醚的合成中；采用高活性的芳基重氮盐(Szele,I.；Zollinger,H.Dediazoniation of arenediazonium ions in homogeneous solution.10.Solvent effects on the reactions of benzene
‑
and 2,4,6
‑
trimethylbenzenediazonium ion.Evidence for two intermediates,J.Am.Chem.Soc.1978,100,2811
–
2815.)或者二芳基碘盐(Lindstedt,E.；Stridfeldt,E.；Olofsson,B.Mild Synthesis of Sterically Congested Alkyl Aryl Ethers,Org.Lett.2016,18,4234
–
4237.)能够和多氟烷基醇反应生成含氟烷基醚，然而重氮盐在生产中容易爆炸，二芳基碘盐的原子经济性差，此外，这些底物都需要进行多步合成。
[0004]芳基卤代物是一种广泛存在且被大量使用的化工原料。芳基卤代物的芳香亲核取代反应(S
N
Ar)是药物化学中最常用的合成方法之一。使用芳基卤代物与多氟烷基醇进行亲核取代反应生成多氟烷基芳基醚是一种十分有效的策略；然而当使用六氟异丙醇作为亲核试剂时，进行S
N
Ar十分困难，且底物范围有限，只能兼容高度缺电子的芳基氟代物，无法兼容更加廉价的芳基氯代物等，并且收率普遍低于30％(Boswell,G.E.；Licause,J.F.AConvenient Large
‑
Scale Synthesis of 4
‑
Fluoro
‑1‑
naphthaldehyde and Its Aromatic Nucleophilic Substitution Reactions,J.Org.Chem.1995,60,6592
‑
6594.)。所以开发出一种条件温和，能够兼容多种芳基卤代物，一步合成含六氟异丙氧基芳基醚在内的多氟烷基芳基醚的方法具有重要价值。

技术实现思路

[0005]为了解决上述现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，该方法原料来源丰富、易于实施、经一步反应即可
制备得到产物、反应条件温和、底物适用性好且收率较高。
[0006]具体采用如下的技术方案：
[0007]一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，包括：选用铑催化剂，在银盐和添加剂的存在下，以芳基卤代物和多氟烷基醇为底物发生偶联反应，再经过纯化分离得到所述的多氟烷基芳基醚；
[0008]所述的铑催化剂选用五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体或其衍生物中的至少一种；
[0009]所述的芳基卤代物的结构如下式(I)所示：
[0010]Ar
‑
X
ꢀꢀꢀꢀ
(I)
[0011]所述的多氟烷基醇的结构如下式(II)所示：
[0012]R
f
‑
OH
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(II)
[0013]式(I)中，Ar为苯基或取代苯基，X为F、Cl、Br或I；式(II)中，R
f
为多氟烷基。
[0014]本专利技术的反应体系中，包含铑催化剂、银盐和添加剂，以及原料芳基卤代物和多氟烷基醇，铑催化剂在银盐的作用下生成催化活性物种，进而与芳基卤代物进行π配位，在添加剂的作用下，多氟烷基醇脱质子后与活化的芳基卤代物进行亲核取代，然后得到的多氟烷基芳基醚解离释放出Rh催化剂参与下一个催化循环。
[0015]优选的，式(I)中，取代苯基为烷基、烷氧基、芳基、酰胺基、酯基或卤素取代的苯基；式(II)中，R
f
为六氟异丙基或三氟乙基。
[0016]优选的，反应体系中，还包括有机溶剂，所述的有机溶剂选自三氟甲苯、1,2
‑
二氯乙烷或环己烷；以芳基卤代物的摩尔量计，有机溶剂的用量为0～2L/mol。
[0017]出于收率及溶剂成本的考虑，进一步优选的，所述的有机溶剂为1,2
‑
二氯乙烷或三氟甲苯，以芳基卤代物的摩尔量计，所述的溶剂用量为0～1L/mol。
[0018]所述的芳基卤代物与多氟烷基醇的摩尔比为1：1～10。保持多氟烷基醇过量能够明显提高产率。
[0019]所述的偶联反应的温度为40～140℃，反应时间为3～24h。出于收率的考虑，反应温度优选为80～100℃，反应时间优选为12～24h。
[0020]所述的铑催化剂的结构式包括下式Cat.1
‑
Cat.14所示的任一种，铑催化剂和芳基卤代物的摩尔比为1：5～100；
[0021][0022]进一步优选的，所述的铑催化剂选自Cat.1、Cat.2,、Cat.6、Cat.8或Cat.9。
[0023]所述的银盐为三氟甲烷磺酸银、双三氟甲烷磺酸亚胺银、四氟硼酸银、氟化银或六氟磷酸银，银盐和芳基卤代物的摩尔比为1：1.25～25。
[0024]所述的添加剂为碳酸银、磷酸钾、碳酸钾、氟化铯、碳酸铯、碳酸钙、氟化钾、碳酸钠、碳酸锂、双三氟甲烷磺酸亚胺锂、氟化银或氧化银，添加剂与芳基卤代物的摩尔比为0.1～10：1。添加剂能够和活化的芳基卤代物的卤素原子相互作用，有利于反应的进行，提高产物收本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，包括：选用铑催化剂，在银盐和添加剂的存在下，以芳基卤代物和多氟烷基醇为底物发生偶联反应，再经过纯化分离得到所述的多氟烷基芳基醚；所述的铑催化剂选用五甲基环戊二烯基二氯化铑二聚体或其衍生物中的至少一种；所述的芳基卤代物的结构如下式(I)所示：Ar
‑
X
ꢀꢀꢀꢀ
(I)所述的多氟烷基醇的结构如下式(II)所示：Rf
‑
OH
ꢀꢀꢀꢀ
(II)式(I)中，Ar为苯基或取代苯基，X为F、Cl、Br或I；式(II)中，R
f
为多氟烷基。2.根据权利要求1所述的芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，其特征在于，式(I)中，取代苯基为烷基、烷氧基、芳基、酰胺基、酯基或卤素取代的苯基；式(II)中，R
f
为六氟异丙基或三氟乙基。3.根据权利要求1所述的芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，其特征在于，反应体系中，还包括有机溶剂，所述的有机溶剂选自三氟甲苯、1,2
‑
二氯乙烷或环己烷；以芳基卤代物的摩尔量计，有机溶剂的用量为0～2L/mol。4.根据权利要求1所述的芳基卤代物和多氟烷基醇直接偶联合成多氟烷基芳基醚的方法，其特征在于，所述的芳基卤代物与多氟烷基醇的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：石航，苏江，陈凯，
申请(专利权)人：西湖大学，
类型：发明
国别省市：