针对冠状病毒感染及其引起疾病的活性剂制造技术

本发明专利技术涉及一种用于预防和治疗处理冠状病毒感染和/或由该感染引起的疾病的新型试剂、含有该试剂的药物组合物，以及用于预防和/或治疗处理冠状病毒感染和/或由该感染引起的疾病的方法。疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对冠状病毒感染及其引起疾病的活性剂
[0001]本专利技术涉及一种用于预防和治疗处理冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病的新型活性剂、含有所述活性剂的药物组合物，以及用于预防和/或治疗处理冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病的方法。


[0002]本专利技术涉及分子医学领域，更特别地涉及抗病毒剂领域。

技术介绍

[0003]冠状病毒科，俗称冠状病毒，是巢病毒目中的一个病毒家族。它们的代表在哺乳动物、鸟类和鱼类等各种脊椎动物中引起非常不同的疾病。最早的冠状病毒记载于20世纪60年代中期。冠状病毒在基因上是高度可变的。来自冠状病毒科的各个物种也可以通过克服物种屏障来感染多种宿主。克服物种屏障已经导致人类感染了特别是与SARS相关的冠状病毒(SARS
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CoV，有时被称为SARS
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CoV
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1)，这是2002/2003年SARS大流行的病原体，以及2012年出现的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)。
[0004]COVID
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19大流行被归因于一种此前未知的冠状病毒，该冠状病毒现已被命名为SARS
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CoV
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2。该病毒引起病毒性疾病COVID
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19(2019冠状病毒疾病)，并且是COVID
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19大流行的起因，该大流行于2020年1月30日被世界卫生组织(WHO)归类为“国际关注的突发公共卫生事件”，并于2020年3月11日归类为大流行。该疾病的病程是非特异性的、多样的并且变化很大。除无症状感染外，主要观察到轻度至中度的病程，但也观察到双侧性肺炎直至肺衰竭和死亡的重度病程。
[0005]目前，没有针对COVID
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19的特定治疗方法，充其量只能缓解症状。人们讨论了一些现有的用于例如对抗MERS
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CoV和HIV的病毒抑制剂。这些病毒抑制剂包括蛋白酶抑制剂如茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦/利托那韦和干扰素
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β，以及RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦。
[0006]截至2020年2月15日，就瑞德西韦、法匹拉韦和抗疟疾剂氯喹在中国进行了人体试验。2020年3月20日，WHO发起了SOLIDARITY试验，该试验将对瑞德西韦、氯喹或羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦以及洛匹那韦/利托那韦与干扰素
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β在全世界数千名患者中进行评估。
[0007]迄今获得的数据尚未证明所测试化合物令人信服的功效。因此，人们正深入寻找针对冠状病毒感染的新的活性剂，特别是涉及SARS
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CoV
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2(COVID
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19)的活性剂；另见Gordon等(2020)，A SARS
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CoV
‑2‑
Human Protein
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Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug
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Repurposing；bioRxiv，预印本doi.org/10.1101/2020.03.22.002386。有希望的候选者尚未被找到。
[0008]在此背景下，本专利技术系基于提供减少、优选避免现有技术缺点的活性成分的问题。特别是，应提供一种活性成分，该活性成分即使在低浓度下也可优选地抵抗冠状病毒的感染，从而适于制备用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由这种感染引起的疾病的药物。
[0009]本专利技术满足了这些需求以及其它的需求。

技术实现思路

[0010]这个问题通过提供一种含溴结构域蛋白(BRD)的抑制剂而解决，所述抑制剂用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由所述感染引起的疾病。
[0011]根据本专利技术，“冠状病毒”包括属于冠状病毒科的病毒家族的所有物种，特别是SARS
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CoV
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2(Sars
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CoV
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2，严重急性呼吸综合征冠状病毒2)。
[0012]根据本专利技术，对感染和/或疾病的“治疗”尤其被理解为一种治疗性干预，其目的是积极地影响由感染和/或疾病所决定的受治疗生物的整体健康状况。在本专利技术的实施方案中，治疗包括减轻和/或逆转疾病的症状、减少病毒载量、消除病毒和/或治愈疾病。
[0013]根据本专利技术，对感染和/或疾病的“预防”尤其被理解为一种措施，其用于抵抗由感染和/或疾病所决定的受治疗生物的整体健康状况的损害。在本专利技术的实施方案中，预防包括对疾病的预防。
[0014]“溴结构域”是一种约110个氨基酸的蛋白质结构域，其识别乙酰化的赖氨酸残基，例如组蛋白N端尾部的那些。溴结构域作为赖氨酸乙酰化的“读者”，负责转导乙酰化赖氨酸残基所携带的信号，并将其转化为各种正常或异常的表型。“含溴结构域蛋白”(BRD)可以发挥从组蛋白乙酰转移酶活性和染色质重塑到转录中介和共活化的多种生物学功能。在2015年已知的43种BRD中，有11种具有两个溴结构域，并且有一种蛋白质具有6个溴结构域。所谓的BET家族(溴结构域和额外终端域)是溴结构域家族的一个亚群，包括例如成员BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。含溴结构域蛋白的制备、生化分析和结构测定在Ren等(2016)，Preparation，Biochemical Analysis，and Structure Determination of the Bromodomain，an Acetyl
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Lysine Binding Domain，Methods in Enzymology 573：321
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43中进行了详细描述。根据本专利技术，所有的含溴结构域蛋白均被覆盖到。
[0015]根据本专利技术，BRD的“抑制剂”(其也同义地称为BRD抑制剂)被理解为一种导致对BRD选择性和特异性抑制的试剂。BRD抑制剂描述于例如Bechter和(2020)，Make your best BET the emerging role of BET inhibitor treatment in malignant tumors，Pharmacology&Therapeutics208：107479中，但在该文献中在同义的名称下，BET抑制剂仅与其抗肿瘤活性有关。
[0016]根据本专利技术，抑制可以通过降低活性、功能性、表达或导致抑制BRD的其他现象来进行。所述试剂可以为任何可想到的物质形式，例如小分子、肽、抗体、核酸分子等。
[0017]本专利技术所基于的问题就此得到了彻底解决。
[0018]使用两种模型化合物，专利技术人出乎意料地能够通过实验表明，BRD抑制剂不仅防止由病毒引起的细胞病变作用，而且减少病毒载量和病毒感染细胞的数量。即使在非常低的浓度下(在纳摩尔范围内)，这些效果也很明显。因此，根据本专利技术的一个实施方案，BRD抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种含溴结构域蛋白(BRD)的抑制剂，用于预防和/或治疗冠状病毒感染和/或由此感染引起的疾病。2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为与SARS相关的冠状病毒(SARS
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CoV)下的感染和由所述感染引起的疾病，优选SARS
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CoV
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2感染和/或COVID
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19。3.根据权利要求1或2所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为含溴结构域蛋白2(BRD2)的抑制剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为含溴结构域蛋白4(BRD4)的抑制剂。5.根据前述权利要求中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为低分子量化合物。6.根据前述权利要求中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为GSK2820151(IBET151)。7.根据前述权利要求中任一项所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为R06870810/TEN
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010(CPI203)。8.一种药物组合物，用于预防和/或治疗冠状病...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：蒂宾根大学医学院，
类型：发明
国别省市：