一种碘海醇注射液及其制备方法技术

本申请提供了一种碘海醇注射液及其制备方法。本申请的碘海醇注射液为脂质体注射液，所述脂质体包含碘海醇以及选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、DC胆固醇的脂质。本申请的碘海醇注射液能有效提高造影效果并具有较好的稳定性。射液能有效提高造影效果并具有较好的稳定性。射液能有效提高造影效果并具有较好的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种碘海醇注射液及其制备方法
专利
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[0001]本申请属于CT成像领域和药剂领域，具体地，本申请提供了一种碘海醇注射液及其制备方法。

技术介绍
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[0002]碘海醇(Iohexol)是80年代末期出现的非离子水溶性CT造影剂，相比离子型造影剂，其具有更好的水溶性、年度、渗透压、造影密度等特征，目前已经广泛用于各种造影。
[0003]但目前的碘海醇制剂有不良反应较多的缺陷，包括头痛、恶性、荨麻疹、支气管痉挛等，此外，其造影效果也有进一步提高的空间。
[0004]本领域技术人员已经尝试了包括稳定剂、螯合剂、脂质体等方法解决这些问题，其中脂质体可以通过吸附、融合、内吞等方式提供一定的被动靶向作用，是提高造影效果的有效途径，但由于脂质体结构和化合物稳定性两方面的原因，距离实用尚有差距。

技术实现思路

[0005]针对以上问题，申请人尝试了使用不同脂质和制备方法构建碘海醇脂质体，成功制备了稳定且能明显提供造影效果的碘海醇脂质体，为进一步实用成药提供了良好的基础。
[0006]一方面，本申请提供了一种碘海醇注射液，所述碘海醇注射液包含碘海醇脂质体，所述碘海醇脂质体包含碘海醇以及选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、DC胆固醇的脂质。。
[0007]进一步地，所述碘海醇脂质体包含质量比7:1:3的大豆卵磷脂、胆固醇、碘海醇；或者质量比7:1:3的蛋黄卵磷脂、胆固醇、碘海醇；或者质量比4:1:4:3的大豆卵磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、碘海醇；或者质量比4:1:4:3的蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、碘海醇。
[0008]进一步地，所述碘海醇脂质体包含质量比15:2:1:5的大豆卵磷脂、胆固醇、DC胆固醇、碘海醇
[0009]进一步地，所述碘海醇脂质体使用逆向蒸发法制备。
[0010]进一步地，所述逆向蒸发法包括将处方量的脂质完全溶于乙醚作为油相；加入含处方量碘海醇的碘海醇水溶液作为水相；超声形成乳状溶液；旋蒸除去有机溶剂；超声；过滤。
[0011]进一步地，所述逆向蒸发法中油相和水相的体积比为7:1。
[0012]另一方面，本申请提供了制备前述注射液的方法，包括将处方量的脂质完全溶于乙醚作为油相；加入含处方量碘海醇的碘海醇水溶液作为水相；超声形成乳状溶液；旋蒸除去有机溶剂；超声；过滤。
[0013]进一步地，所述方法中油相和水相的体积比为7:1。
[0014]进一步地，所述方法包括将处方量的脂质完全溶于乙醚作为油相；随搅拌分多次
加入含处方量碘海醇的200mg/mL的碘海醇水溶液作为水相；超声15min形成乳状溶液；40摄氏度下旋蒸除去有机溶剂；超声20s；0.22微米滤膜过滤得脂质体溶液。
[0015]另一方面，本申请提供了上述碘海醇注射液在制备CT造影试剂，特别是肝脏用CT造影试剂中的应用。
[0016]除上述成分外，本申请的碘海醇注射液中还可以包括其他药剂学可接受的辅料成分，这些成分包括但不限于螯合剂、稳定剂、缓冲剂等。
[0017]除碘海醇外，本申请的碘海醇注射液中还可以包含其他造影剂或者辅助造影剂。
附图说明
[0018]此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本专利技术的实施例，并与说明书一起用于解释本专利技术的原理。
[0019]图1：处方1的脂质体与欧乃派克早光照下碘离子浓度的变化；
[0020]图2：改进的处方1的脂质体与欧乃派克早光照下碘离子浓度的变化。
具体实施方式
[0021]实施例1主要试剂、仪器和方法
[0022]碘海醇：购自湖北帝柏化工；
[0023]多种磷脂和胆固醇：基本购自艾伟拓(上海医药科技有限公司)/AVT；
[0024]其他试剂为常规国产种类；
[0025]粒度和电位分析仪器：Zetasizer Zs，操作基本按照说明进行；
[0026]紫外分光光度计：UV
‑
2102C，检测波长245nm；
[0027]包封率检测：G50凝胶分离碘海醇脂质体；紫外分光光度计测定245nm光吸收进而对照标准曲线计算游离药物量；以包封的碘海醇量与加入碘海醇量的比率作为包封率；
[0028]16排螺旋CT：通用电气医疗，GE Revolution ACT。
[0029]逆向蒸发法制备脂质体的基本过程：
[0030]为水溶性药物碘海醇选用逆向蒸发法制备脂质体，基本过程包括：将处方量的各种磷脂、胆固醇或其他脂质完全溶于乙醚作为油相；随搅拌分多次加入含处方量碘海醇的200mg/mL的碘海醇水溶液作为水相；超声15min形成乳状溶液；40摄氏度下旋蒸除去有机溶剂；超声20s；0.22微米滤膜过滤得脂质体溶液。
[0031]实施例1碘海醇脂质体处方的确定
[0032]成膜介质方面：尝试了多种磷脂和胆固醇等中性、负电荷脂质材料(蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酸等)。碘海醇和总脂质比例方面：尝试了1：10
‑
1:70之间的多种比例；油相和水相体积比方面：尝试了1:1
‑
10:1的多种比例。
[0033]以包封率主要考量指标筛选出4种较为理想的碘海醇脂质体处方，其均有一定的稳定性，其均为中性脂质材料的组合，加入负电荷脂质对稳定性有利，但对包封率有明显的不利影响(仅展示部分代表性处方，大量正交实验结果未全部显示，以下脂质和药物比例均为质量比，各处方中油相和水相的体积比均取7:1)：
[0034]处方1：大豆卵磷脂：胆固醇：碘海醇＝7:1:3；
[0035]处方2：蛋黄卵磷脂：胆固醇：碘海醇＝7:1:3；
[0036]处方3：大豆卵磷脂：胆固醇：氢化大豆卵磷脂：碘海醇＝4:1:4:3；
[0037]处方4：蛋黄卵磷脂：胆固醇：氢化大豆卵磷脂：碘海醇＝4:1:4:3；
[0038]对照处方1：氢化大豆卵磷脂：胆固醇：碘海醇＝7:1:3；
[0039]对照处方2：大豆卵磷脂：胆固醇：二硬脂酰磷脂酰胆碱：碘海醇＝4:1:4:3；
[0040]对照处方3：大豆卵磷脂：胆固醇：二肉豆蔻酰磷脂酰甘油：碘海醇＝5:1:3:3
[0041]表1不同处方脂质体的基本性质
[0042] 包封率(％)Zeta电位(mv)处方184.2
‑
36.2处方284.4
‑
34.5处方383.5
‑
37.9处方481.9
‑
33.1对照处方175.4
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35.2对照处方268.5
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27.5对照处方358.7
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41.3
[0043]实施例2碘海醇脂质体的造影效果
[0044]向体重2kg
±
0.2kg的家兔中静脉推注调整本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘海醇注射液，其特征在于，所述碘海醇注射液包含碘海醇脂质体，所述碘海醇脂质体包含碘海醇以及选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、DC胆固醇的脂质。2.根据权利要求1所述的注射液，其中所述碘海醇脂质体包含质量比7:1:3的大豆卵磷脂、胆固醇、碘海醇；或者质量比7:1:3的蛋黄卵磷脂、胆固醇、碘海醇；或者质量比4:1:4:3的大豆卵磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、碘海醇；或者质量比4:1:4:3的蛋黄卵磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、碘海醇。3.根据权利要求1所述的注射液，其中所述碘海醇脂质体包含质量比15:2:1:5的大豆卵磷脂、胆固醇、DC胆固醇、碘海醇。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的注射液，其中所述碘海醇脂质体使用逆向蒸发法制备。5.根据权利要求4所述的注射液，其中所述逆向蒸发法包括将处方量的脂质完全溶于乙醚作为油相；加入含处方量...

【专利技术属性】
技术研发人员：施露，宫琳，薛娟，马得勋，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军第九七一医院，
类型：发明
国别省市：