一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶及其制备和应用。该纳米凝胶为：树状大分子纳米凝胶内部包裹金纳米颗粒，表面修饰1,3

【技术实现步骤摘要】
一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶及其制备和应用


[0001]本专利技术属于功能性杂化纳米材料及其制备和应用领域，特别涉及一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶及其制备和应用。

技术介绍

[0002]近年来，随着纳米技术与分子影像学的快速发展，出现了多种应用于肿瘤诊断领域的纳米造影剂，尤其是纳米载体的应用使构建多功能、多模态纳米探针进行肿瘤的精准诊断成为可能。计算机断层扫描(CT)成像技术具有较高的空间分辨率，较短的图像采集时间，但是存在对软组织分辨率差、较高的放射性对人体有危害的缺点。磁共振成像(MR)对软组织有极好的分辨率且对人体没有辐射损伤，但是费用昂贵，图像采集时间长。鉴于每种成像技术都有其自身的优势和局限性，单一的成像技术已经不能满足对疾病精准诊断的需要。因此，结合两种或两种以上的成像技术可以克服单一成像的弊端，增强诊断信息的准确性和可靠性。
[0003]发展一种多功能的CT/MR双模态造影剂，结合CT和MR两种成像技术各自的优点，从而大大提高诊断的灵敏度和准确度，同时可以克服传统医用造影剂代谢过快的缺陷，在临床应用中将具有极大的价值。双模态造影剂一方面可以减少造影剂对患者的毒副作用，另一方面可以提供更加全面的诊断信息。
[0004]纳米凝胶(NGs)载体在生物医学领域，特别是药物传递、肿瘤诊断和组织工程等方面表现出极大的应用潜力。纳米凝胶是由亲水性或两亲性的高分子链通过物理或者化学交联的方式组成的三维网状结构的纳米尺度水凝胶颗粒，表现出软物质特性。纳米凝胶具有良好的胶体稳定性、生物相容性、高负载能力、易于多功能化、易被细胞吞噬、容易进入肿瘤组织等优势，促进了其在生物医学领域中的应用。另外，值得注意的是，树状大分子由于具有高度支化的结构、优异的单分散性和丰富的表面基团等特性，使其在纳米医学领域引起了极大的关注。因此综合考虑，使用第三代树状大分子为原材料制备纳米凝胶，有望结合树状大分子和纳米凝胶的双重优势，使其为构建优异的双模态成像造影剂开辟新的选项。
[0005]另外，面对人体复杂的免疫系统，载体材料还需要具备阻抗蛋白质非特异性吸附的能力，从而逃离网状内皮系统(RES)的识别，延长体内血液循环时间，以增大纳米材料到达病灶的几率(Small,2010,5(14),1637
‑
1641)。近期研究表明两性离子修饰的树状大分子可以有效延长其在体内的血液循环时间(ACS Appl.Mater.Interfaces 2019,11,1521
‑
215221)。表面修饰两性离子显著降低了材料的非特异性蛋白吸附，为材料在体内的应用拓宽了道路。
[0006]检索国内外有关CT/MR双模态造影剂方面的文献和专利结果表明：目前尚未发现内部包裹了金纳米颗粒，外部螯合钆离子并表面修饰靶向分子RGD和两性离子的树状大分子基纳米凝胶的制备及其在CT/MR成像方面的应用报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶及其制备和应用，将两种或多种成像元素整合在一个纳米平台中，克服单模态成像的不足及其易于吸附非特异性蛋白而被RES捕获的缺陷。本专利技术通过反相微乳液法和表面功能化修饰制备的金钆掺杂树状大分子纳米凝胶具备良好的分散性和生物相容性，较高的抗非特异性蛋白吸附能力和良好的靶向CT/MR成像效果，有潜力作为CT/MR双模态造影剂用于肿瘤精准诊断。
[0008]本专利技术提供一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶，树状大分子纳米凝胶内部包裹金纳米颗粒，表面修饰1,3
‑
丙烷磺酸内酯1,3
‑
PS和RGD，并且螯合Gd离子。
[0009]优选地，所述树状大分子纳米凝胶是将第三代聚酰胺
‑
胺PAMAM树状大分子G3.NH2在交联剂作用下通过反相微乳液法制备得到，其中交联剂为N,N'
‑
双(丙稀酰)胱胺BAC。
[0010]本专利技术还提供一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶的制备方法，包括：
[0011](1)将第三代PAMAM树状大分子G3.NH2和交联剂溶解于水中，混合搅拌，形成水相，将表面活性剂Span 80和乳化剂Tween 80加入到有机溶剂中，搅拌，形成油相，将水相逐滴加入到油相中，得到W/O聚合物乳液，经超声破碎后，滴加三乙胺后搅拌反应，离心，取得到的下层凝胶用溶剂分散并透析，得到树状大分子纳米凝胶G3
‑
DNGs溶液；
[0012](2)将步骤(1)中G3
‑
DNGs溶液置于冰浴中，边搅拌边加入氯金酸HAuCl4·
4H2O溶液，搅拌，加入含硼氢化钠NaBH4的冰水溶液，继续反应，得到包裹金纳米颗粒的树状大分子纳米凝胶，即Au
‑
DNGs溶液；
[0013](3)将螯合剂二亚乙基三胺五乙酸二酐DTPA和硝酸钆分别溶解在超纯水中，搅拌混合，得到DTPA
‑
Gd复合物溶液；然后加入到步骤(2)所得的Au
‑
DNGs溶液中，反应，得到Gd@Au
‑
DNGs水溶液；
[0014](4)将COOH
‑
PEG
‑
RGD溶于溶剂中，加入EDC和NHS活化，得到活化的COOH
‑
PEG
‑
RGD溶液，然后将其逐滴滴加到步骤(3)所得的Gd@Au
‑
DNGs水溶液中，搅拌反应，透析，得到RGD
‑
Gd@Au
‑
DNGs溶液；
[0015](5)将1,3
‑
PS溶解于去离子水，然后加入到步骤(4)所得的RGD
‑
Gd@Au
‑
DNGs中，搅拌，得到RGD和两性离子修饰的金钆掺杂树状大分子纳米凝胶RGD
‑
Gd@Au
‑
DNGs
‑
PS。
[0016]优选地，所述步骤(1)中G3.NH2和交联剂的摩尔比为20:1
‑
3；表面活性剂和乳化剂的质量比为3:1
‑
8:1。
[0017]优选地，所述步骤(1)中油相中有机溶剂与水相中水的体积比为10
‑
14:1；水相水和三乙胺的体积比为1:0.5
‑
1。
[0018]优选地，所述步骤(1)中交联剂为N,N'
‑
双(丙烯酰)胱胺BAC。
[0019]优选地，所述步骤(1)中有机溶剂为正己烷；溶剂为丙酮。
[0020]优选地，所述步骤(1)中混合搅拌时间为10
‑
15h；超声破碎时间为5
‑
10min。
[0021]优选地，所述步骤(1)中透析采用截留分子量为1000Da的透析袋。
[0022]优选地，所述步骤(1)中离心时间为10
‑
15min，离心转速为10000
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种金钆掺杂树状大分子纳米凝胶，其特征在于，树状大分子纳米凝胶内部包裹金纳米颗粒，表面修饰1,3
‑
丙烷磺酸内酯1,3
‑
PS和RGD，并且螯合Gd离子。2.根据权利要求1所述的金钆掺杂树状大分子纳米凝胶，其特征在于，所述树状大分子纳米凝胶是将第三代聚酰胺
‑
胺PAMAM树状大分子G3.NH2在交联剂作用下通过反相微乳液法制备得到，其中交联剂为N,N'
‑
双(丙稀酰)胱胺BAC。3.一种如权利要求1所述的金钆掺杂树状大分子纳米凝胶的制备方法，包括：(1)将第三代PAMAM树状大分子G3.NH2和交联剂溶解于水中，混合搅拌，形成水相，将表面活性剂Span 80和乳化剂Tween 80加入到有机溶剂中，搅拌，形成油相，将水相逐滴加入到油相中，得到W/O聚合物乳液，经超声破碎后，滴加三乙胺后搅拌，离心，取得到的下层凝胶用溶剂分散并透析，得到树状大分子纳米凝胶G3
‑
DNGs溶液；(2)将步骤(1)中G3
‑
DNGs溶液置于冰浴中，边搅拌边加入氯金酸HAuCl4·
4H2O溶液，搅拌，加入含硼氢化钠NaBH4的冰水溶液，继续反应，得到包裹金纳米颗粒的树状大分子纳米凝胶，即Au
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DNGs溶液；(3)将螯合剂二亚乙基三胺五乙酸二酐DTPA和硝酸钆分别溶解在超纯水中，搅拌混合，得到DTPA
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Gd复合物溶液；然后加入到步骤(2)所得的Au
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DNGs溶液中，反应，得到Gd@Au
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DNGs水溶液；(4)将COOH
‑
PEG
‑
RGD溶于溶剂中，加入EDC和NHS活化，得到活化的COOH
‑
PEG
‑
RGD溶液，然后逐滴滴加到步骤(3)所得的Gd@Au
‑
DNGs水溶液中，搅拌反应，透析，得到RGD
‑
Gd@Au
‑
DNGs溶液；(5)将1,3
‑
PS溶解于去离子，然后加入到步骤(4)所得的RGD
‑
Gd@Au
‑
DNGs中，搅拌，得到RGD和两性离子修饰的金钆掺杂树状大分子纳米凝胶RGD
‑
Gd@Au
‑
DNGs
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PS。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中G3.NH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈明武，徐旭，肖婷婷，史向阳，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：