青藤碱酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物技术

本发明专利技术提供了青藤碱酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物，属于医药技术领域。本发明专利技术提供的青藤碱酯类衍生物为新型化合物，其具有较好的稳定性，不易在体内分解，说明其不是前药而是以化合物形式整体在不分解状态下发挥自身的镇痛作用。测试例的结果显示，本发明专利技术提供的青藤碱酯类衍生物在围术期疼痛以及外周神经病理性疼痛动物模型上具有良好的镇痛效果。效果。效果。

【技术实现步骤摘要】
青藤碱酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及青藤碱酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物。

技术介绍

[0002]慢性疼痛具有复杂性、长期性和对治疗的抵抗性。可用于治疗慢性疼痛的药物普遍效果不佳，针对慢性疼痛患者有效治疗方式的缺乏已经成为一个亟待解决的社会问题。
[0003]抗癫痫类GABA药如加巴喷丁、普瑞巴林是治疗慢性疼痛的首选药物。然而加巴喷丁和普瑞巴林对慢性疼痛的治疗效果有限：国际文献报道，对于创伤性神经损伤，小于50％的患者能有中度的疼痛缓解；对于混合型神经疼痛，仅有21％的患者有效；对于带状疱疹神经痛，仅有32～34％的患者有效。近年来关于加巴喷丁及普瑞巴林不良的报道逐年增多，引起了人们的关注，主要不良反应包括：镇定、认知迟钝、头晕、嗜睡(20～30％服药患者)和体重增加(1/6的患者服药一年后体重增加超过7％)。而且GABA类药物的副作用与剂量成正相关性。
[0004]三环类抗抑郁药可阻断去甲肾上腺素(NA)能和5
‑
羟色胺(5
‑
HT)能神经末梢对NA和5
‑
HT的再摄取，但其镇痛机制未明；对慢性疼痛的有效率为虽然为40％左右，但三环类抗抑郁药通常只有温和作用，且起效慢，至少需要用药1～2周才能见效。而且三环类抗抑郁药常见不良反应有：镇静、轻度认知障碍、视力模糊、口干、心动过速、直立性低血压、排尿延迟、便秘及体重增加等。
[0005]阿片类药虽然能达到强效镇痛效果，但易产生耐受性、依赖性，产生依赖后连续使用阿片类药可能造成恶性循环并导致成瘾使患者情绪发生巨大变化。对于何时给患者开具该类药物，医生的意见分歧很大。目前，超过800万的美国人通常使用阿片类止痛药，200万人对阿片类药物有依赖。阿片类等高成瘾性止疼药的滥用已经成为困扰美国社会的顽疾。
[0006]根据NIH最新的数据，目前全球范围内以慢性疼痛为适应症的临床试验累计多达2488项(2020年，clinical trial.org)。但遗憾的是2018年美国FDA一共批准59项新药与疗法(这是自1993年以来最多的一年)中，却没有一项是针对慢性疼痛的。而2005～2009年间只有极少针对关节炎和纤维肌痛的品种获得FDA的批准，且这些药物不是对已有药物的改构(如普瑞巴林、度洛西汀等)，就是已有药物的新剂型(如各类缓释阿片类止疼药)。因此，研发新型临床干预药物是当务之急。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供青藤碱酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物，本专利技术提供的青藤碱酯类衍生物为新型化合物，其具有较好的稳定性，且具有良好镇痛效果。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种青藤碱酯类衍生物或其三氟乙酸盐，所述青藤碱酯类衍生物具有式I所示结构：
[0010][0011]本专利技术提供了上述技术方案所述青藤碱酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0012]将青藤碱、化合物2、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺与有机溶剂混合进行第一缩合反应，得到化合物3；
[0013]将所述化合物3、四丁基氟化铵与有机溶剂混合进行脱羟基保护基反应，得到化合物4；
[0014]将所述化合物4、化合物5、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺与有机溶剂混合进行第二缩合反应，得到化合物6；
[0015]将所述化合物6、三氟乙酸以及有机溶剂混合进行脱氨基保护基反应，得到具有式I所示结构的青藤碱酯类衍生物的三氟乙酸盐；
[0016]所述化合物2、化合物3、化合物4、化合物5与化合物6的结构式依次如式2～6所示：
[0017][0018]优选地，所述第一缩合反应的温度为室温，时间为30～60h。
[0019]优选地，所述脱羟基保护基反应的温度为室温，时间为3～8h。
[0020]优选地，所述第二缩合反应的温度为室温，时间为30～60h。
[0021]优选地，所述脱氨基保护基反应的温度为室温，时间为8～24h。
[0022]本专利技术提供了上述技术方案所述青藤碱酯类衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的应用。
[0023]优选地，所述镇痛药物适用的疼痛包括急性疼痛、围术期疼痛或慢性疼痛。
[0024]优选地，所述慢性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛、糖尿病外周神经损伤疼痛、艾滋病外周神经损伤疼痛或者由组织损伤、面部神经损伤、缺血性损伤、围术期疼痛、癌痛、脊髓损伤或中风造成的慢性疼痛中的至少一种。
[0025]本专利技术提供了一种镇痛药物，有效成分为上述技术方案所述青藤碱酯类衍生物和/或其药学上可接受的盐。
[0026]本专利技术提供了一种青藤碱酯类衍生物或其三氟乙酸盐(简称为化合物SOOP)，本专利技术提供的青藤碱酯类衍生物为新型化合物，其具有较好的稳定性，不易在体内分解，说明其不是前药而是以化合物形式整体在不分解状态下发挥自身的镇痛作用。测试例的结果显
示，本专利技术提供的化合物SOOP在围术期疼痛以及外周神经病理性疼痛动物模型上具有良好的镇痛效果。
[0027]具体的，本专利技术提供的化合物SOOP在室温条件下或溶液状态下，稳定性极佳，超过四周的时间不分解。在外周神经痛小鼠模型中，单次给药条件下，化合物SOOP以剂量依赖性的方式产生抑制模型小鼠机械痛敏及冷痛敏的作用；化合物SOOP与本研究组所发现的最佳镇痛组合S+P(青藤碱+普瑞巴林)药物混合联用具有类似的药效；重复给药(每日1次，连续5日)后，化合物SOOP出现给药前阈值上升、药效累加的现象，预示药物无耐受性、重复给药效果优于单次给药。。在切口痛小鼠模型中，化合物SOOP以剂量依赖性的方式产生抑制模型小鼠机械痛敏、冷痛敏及热痛敏的作用；化合物SOOP对于切口痛的作用较其对外周神经痛作用略强；化合物SOOP与S+P(青藤碱+普瑞巴林)药物混合联用具有类似的药效。
[0028]为探究化合物SOOP在给药后在体内的稳定性，本专利技术采用微透析取材
‑
质谱分析技术研究了化合物SOOP经静脉注射或灌胃给药后，在血液或脑细胞外液中的代谢状况。结果显示，大部分化合物SOOP在血液或脑细胞外液中在0～6h可稳定存在，只有小部分(可能为不到原入血成分的1/4)发生水解。
附图说明
[0029]图1为实施例1制备的化合物SOOP的1HNMR谱图；
[0030]图2为实施例1制备的化合物SOOP的MS质谱图；
[0031]图3为实施例1制备的化合物SOOP的色谱图；
[0032]图4为实施例1制备的化合物SOOP的实物图；
[0033]图5为将实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种青藤碱酯类衍生物或其三氟乙酸盐，所述青藤碱酯类衍生物具有式I所示结构：2.权利要求1所述青藤碱酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：将青藤碱、化合物2、1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、4
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二甲氨基吡啶、三乙胺与有机溶剂混合进行第一缩合反应，得到化合物3；将所述化合物3、四丁基氟化铵与有机溶剂混合进行脱羟基保护基反应，得到化合物4；将所述化合物4、化合物5、1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐、4
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二甲氨基吡啶、三乙胺与有机溶剂混合进行第二缩合反应，得到化合物6；将所述化合物6、三氟乙酸以及有机溶剂混合进行脱氨基保护基反应，得到具有式I所示结构的青藤碱酯类衍生物的三氟乙酸盐；所述化合物2、化合物3、化合物4、化合物5与化合物6的结构式依次如式2～6...

【专利技术属性】
技术研发人员：高天乐，蒋卫，蒋建东，沈斌彬，韩燕星，傅小峰，王璐璐，杨丽敏，李玲玲，陈赛男，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：