一种可用于靶向肺部递送核酸的脂质分子及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种肺部靶向的脂质分子及其制备方法以及含该脂质分子的可实现肺部靶向递送的LNP系统。所述肺部靶向的脂质分子的结构式选自下述式（I）至式（V），式中各基团定义详见说明书。将上述肺部靶向的脂质分子添加到基础LNP体系后，可将原本肝脏靶向的LNP递送体系转化为肺部靶向的LNP递送系统。本发明专利技术的肺部靶向成分可通过改变季铵盐种类以及疏水链段的种类和数量对其电荷大小和疏水性进行极大范围的调控，能够充分满足靶向肺部递送mRNA的需要。的需要。的需要。的需要。

【技术实现步骤摘要】
一种可用于靶向肺部递送核酸的脂质分子及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药生物领域，具体涉及一种可用于靶向肺部递送核酸的脂质分子及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]近年来，核酸（包括DNA和RNA）作为新型制药技术，短时间内在传染性疾病及肿瘤治疗领域取得了突破性进展。然而，如何将核酸分子安全、高效地递送到特定靶细胞并保护其免于降解是目前开发核酸药物及疫苗面临的主要挑战之一。
[0003]理想的递送载体必须是安全的、稳定的和器官特异性的。脂质纳米颗粒（LNP） 是临床上最先进的核酸载体。截至2021年6月，所有批准临床使用的mRNA疫苗均采用LNP递送系统。LNP为mRNA递送提供了许多好处，包括制剂简单、模块化、生物相容性好和较大的mRNA有效载荷容量。
[0004]遗憾的是，目前已不断有相关报道，肌肉注射接种Pfizer/BioNTech和 Moderna的mRNA疫苗可能会诱导肝损伤及免疫性肝炎。部分人群接种mRNA疫苗后也出现了肝功能异常，肝移植病人接种疫苗后产生了极强的免疫反应。即现有的LNP递送系统会导致严重的肝脏蓄积，可能会导致肝损伤或免疫性肝炎，因此当前的LNP递送系统大多是肝脏靶向的，肝脏以外器官（如肺和肾）的有效递送问题亟待解决。
[0005]考虑到肺部首当其冲，因此开发出一种肺靶向mRNA递送系统，将编码刺突蛋白的mRNA直接递送至肺部，激活机体产生对应抗体抵御病毒攻击，或将编码广谱中和抗体或者治疗性蛋白的mRNA直接递送至患者的肺部进行治疗。此外，肺靶向mRNA递送系统还可以广泛应用于各类肺部疾病，如对肺癌、肺炎、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肺血栓栓塞症和肺血管炎等进行预防或治疗。
[0006]LNP递送系统的理化性质和化学组成可以改变与体液中蛋白质的相互作用。具体而言，通过调控LNP递送系统的电荷属性、粒径分布以及疏水脂质的比例，可以改变LNP在体内的分布情况，从而实现器官靶向性递送。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种可实现靶向递送的脂质分子、其药学上可接受的盐及其立体异构体。
[0008]所述可实现靶向递送的脂质分子选自下述式（A）至式（F）中至少一种：
；利用上述脂质分子制备基础LNP体系后，可得到肝脏靶向的LNP递送系统。
[0009]进一步的，将上述脂质分子形成季铵盐（脂质季铵盐分子）后，可得到能实现肺部靶向递送的脂质分子，具体选自下述式（I）至式（V）中至少一种。
[0010]将上述肺部靶向递送的脂质分子加入基础LNP体系后，可得到靶向肺部的LNP递送系统。
[0011][0012]上述式（I）至式（V）中：所述X选自卤素原子，X
‑
选自卤素阴离子，包括氟离子、氯离子、溴离子和碘离子。
[0013]所述B1、B2和B3可以相同或者不同；所述B1、B2和B3分别与氧原子或氮原子各自独立地形成碳酸酯基、氨基甲酸酯基、酯基、醚键、脲基/酰胺基或胺基中任一种连接基或上述任意两种连接基的组合。
[0014]所述L1、L2、L3可以相同或不同，各自独立地选自C1‑
20
脂肪烃基、氢或者各种甾族脂质、维生素A、维生素E和维生素K等疏水化合物，且所述式（I）和式（V）中的L1、L2至多一个为氢，所述式（Ⅱ）至式（Ⅳ）中的L1、L2、L3至多一个为氢；所述R1各自独立地选自C1‑
10
脂肪烃基。
[0015]进一步的，所述O
‑
B1‑
L1的结构为如以下任一通式所示：
[0016]所述O
‑
B2‑
L2的结构为如以下任一通式所示：
[0017]所述NH
‑
B1‑
L1的结构为如以下任一通式所示：
[0018]所述NH
‑
B2‑
L2结构为如以下任一通式所示：
[0019]所述O
‑
B3‑
N的结构为如以下任一通式所示：
[0020]其中，n表示亚甲基
‑
CH2的个数，取值范围为0
‑
20之内的整数。
[0021]所述NH
‑
B3‑
N的结构为如以下任一通式所示：
[0022]其中n表示亚甲基
‑
CH2的个数，取值范围为0
‑
20之内的整数。
[0023]本专利技术在脂质骨架的叔胺上通过季铵盐反应将其转化为季胺，使脂质分子由不带电荷的中性分子转化为季铵盐形式的分子，作为肺部靶向成分实现LNP的肺部递送效果。该类脂质季铵盐分子在被添加到LNP体系后，可通过调节LNP的表面电荷和粒径分布，使LNP经静脉注射后在一定时间内富集到肺部，完成对所载mRNA的肺部靶向递送，并实现对肺部细胞的转染。
[0024]对于上述L1，L2，其可为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C1‑
20
的
脂肪烃基、各种甾族脂质、维生素A、维生素E和维生素K等疏水化合物。
[0025]优选地，L1，L2为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C
10
‑
20
的脂肪烃基、胆固醇、维生素A、维生素E和维生素K等疏水化合物。
[0026]更优选地，L1，L2为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C
12
‑
18
的脂肪烃基、胆固醇、维生素A和维生素E。
[0027]进一步优选地，L1，L2为分支或未分支、环状或非环状的、不饱和的C
12
‑
18
的脂肪烃基、胆固醇和维生素E。
[0028]最优选地，L1，L2为分支或未分支、非环状的、不饱和的C
12
‑
18
的脂肪烃基或维生素E。
[0029]对于上述L3，优选为甲基、乙基，进一步优选为甲基。
[0030]对于上述R1，其可为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C1‑
10
的脂肪烃基。
[0031]优选地，R1为分支或未分支、非环状的、饱和或者不饱和的C1‑8的脂肪烃基。
[0032]最优选地，R1为分支或未分支、非环状的、饱和的C1‑5的脂肪烃基。
[0033]对于O
‑
B3‑
N结构，其中，n=1
‑
20之内的整数；优选地，n=1
‑
10之内的整数；更优选地，n=1
‑
5之内的整数。
[0034]对于卤素阴离子X
‑
，其可为氟离子、氯离子、溴离子和碘离子。
[0035]优选地，X
‑
为氯离子、溴离子或碘离子。
[0036]更优选地，X
‑
为溴离子和碘离子。
[0037]最优选地，X...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.肺靶向递送的脂质分子，其结构式选自下述式（I）至式（V）中任意所示：；上述式（I）至式（V）中：所述X选自卤素原子，X
‑
选自卤素阴离子；所述B1、B2和B3相同或者不同；所述B1、B2和B3分别与氧原子或氮原子各自独立地形成碳酸酯基、氨基甲酸酯基、酯基、醚键、脲基/酰胺基或胺基中任一种连接基或上述任意两种连接基的组合；所述L1、L2、L3相同或不同，各自独立地选自C1‑
20
脂肪烃基、氢或者各种甾族脂质、维生素A、维生素E和维生素K，且所述式（I）和式（V）中的L1、L2至多一个为氢，所述式（Ⅱ）至式（Ⅳ）中的L1、L2、L3至多一个为氢；所述R1各自独立地选自C1‑
10
脂肪烃基。2.根据权利要求1所述的肺靶向递送的脂质分子，其特征在于：所述O
‑
B1‑
L1的结构为如以下任一通式所示：；所述O
‑
B2‑
L2的结构为如以下任一通式所示：；所述NH
‑
B1‑
L1的结构为如以下任一通式所示：
；所述NH
‑
B2‑
L2结构为如以下任一通式所示：；所述O
‑
B3‑
N的结构为如以下任一通式所示：；其中，n表示亚甲基
‑
CH2的个数，取值范围为0
‑
20之内的整数；所述NH
‑
B3‑
N的结构为如以下任一通式所示：；其中n表示亚甲基
‑
CH2的个数，取值范围为0
‑
20之内的整数。3.根据权利要求1或2所述的肺靶向递送的脂质分子，其特征在于：所述L1，L2，其为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C1‑
20
的脂肪烃基、各种甾族脂质、维生素A、维生素E或维生素K；所述L3为甲基或乙基；所述R1，其为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C1‑
10
的脂肪烃基；所述卤素阴离子X
‑
，其为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。4.根据权利要求3所述的肺靶向递送的脂质分子，其特征在于：所述L1，L2为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C
10
‑
20
的脂肪烃基、胆固醇、维生素A、维生素E或维生素K；所述R1为分支或未分支、非环状的、饱和或者不饱和的C1‑8的脂肪烃基。5.根据权利要求4所述的肺靶向递送的脂质分子，其特征在于：所述L1，L2为分支或未分支、环状或非环状的、饱和或者不饱和的C
12
‑
18
的脂肪烃基、胆固醇、维生素A或维生素E；所述R1为分支或未分支、非环状的、饱和的C1‑5的脂肪烃基。6.根据权利要求1或2所述的肺靶向递送的脂质分子，其特征在于：所述肺靶向递送的脂质分子选自下述任意结构式所示的脂质分子：
(Y1
‑
1)(Y1
‑
2)(Y2)(Y3)(Y4)(Y5)。7.靶向递送的脂质分子，选自下述式（A）至式（F）中至少一种：。8.一种含有肺部靶向脂质分子的脂质体，其原料以质量百分含量计，包含10%
‑
70%权利要求7所述的脂质分子、1%
‑
20%聚乙二醇脂质分子、5%
‑
60%甾族脂质、1%
‑
30%辅助脂质分子以及20%
‑
60%的权利要求1
‑
6中任一项所述的脂质分子。9.一种含有肝脏靶向脂质分子的脂质体，其原料以质量百分含量计，包含10%
‑
70%权利
要求7所述的脂质分子、1%
‑
20%聚乙二醇脂质分子、5%
‑
60%甾族脂质以及1%
‑
30%辅助脂质分子。10.根据权利要求8或9所述的脂质体，其特征在于：所述聚乙二醇脂质分子选自下述至少一种：2
‑
[(聚乙二醇)
‑
2000]
‑
N ,N
‑
二十四烷基乙酰胺、1 ,2
‑
二肉豆蔻酰基
‑
sn
‑
甘油甲氧基聚乙二醇、1 ,2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油基
‑3‑
磷酸乙醇胺
‑
N
‑
[氨基(聚乙二醇)]、PEG
‑
二甾醇基甘油、PEG
‑
二棕榈油基、PEG
‑
二油基、PEG
‑
二硬脂基、PEG
‑
二酰基甘油酰胺、PEG
‑
二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺和PEG
‑
1 ,2
‑
二肉豆蔻酰基氧基丙基
‑3‑
胺；所述甾族脂质选自下述至少一种：燕麦甾醇、β
‑
谷甾醇、菜子甾醇、麦角骨化醇、菜油甾醇、胆甾烷醇、胆固醇、粪甾醇、脱氢胆固醇、链甾醇、二氢麦角骨化醇、二氢胆固醇、二氢麦角甾醇、黑海甾醇、表胆甾醇、麦角甾醇、岩藻甾醇、六氢光甾醇、羟基胆固醇、羊毛甾醇、光甾醇、海藻甾醇、谷甾烷醇、谷甾醇、豆甾烷醇、豆甾醇、胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和石胆酸；所述辅助脂质分子选自下述至少一种：1 ,2
‑
二硬脂酰
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱、1 ,2
‑
二棕榈酰
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱、1 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：喻国灿，戚少龙，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：