阴道凝胶制造技术

具有凝胶状黏稠度的组合物，其包含甲硝哒唑、特康唑、生理上可接受的增稠剂和水。该组合物可用于治疗细菌性阴道病以及外阴阴道念珠菌病。菌病。菌病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阴道凝胶


[0001]本专利技术涉及用于细菌性阴道感染的组合物和治疗。

技术介绍

[0002]细菌性阴道病(Bacterial vaginosis，BV)是育龄妇女最常见的阴道疾病之一。BV的特征在于阴道菌群的变化，其中阴道乳酸杆菌(vaginal Lactobacilli)的正常种群下降，并被兼性和厌氧细菌的过度生长所取代，例如阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、阿托波氏菌(Atopobium)、普雷沃氏菌(Prevotella)、拟杆菌(Bacteriodes)、消化链球菌(Peptostreptococcus)和动弯杆菌(Mobiluncus)等种类。
[0003]BV与阴道分泌物量的增加有关，该分泌物有一种难闻的鱼腥味。阴道pH从正常范围(pH3
‑
4)升高至大于约pH 4.5的值。气味和pH值升高是由阴道中高水平的胺引起的，最明显的是三甲胺。当pH值升高时，例如加入KOH或与精液相互作用时，这些胺会挥发。
[0004]通常，如果存在以下四项临床标准(称为阿姆泽尔标准(Amsel
’
s criteria))中的三项或更多项，则作出BV的临床诊断：(1)异常的分泌物；(2)pH值大于或等于约4.5；(3)向分泌物加入10％ KOH后释放出“鱼腥味”的胺气味；(4)在阴道液湿片(vaginal fluid wet mount)的显微镜检查中，上皮线索细胞(epithelial clue cell)(其中细胞边界被细菌模糊)的存在量大于或等于阴道上皮细胞的约20％。
[0005]BV通常用具有抗厌氧生物活性的抗细菌药物治疗，例如甲硝哒唑(metronidazole)或克林霉素(clindamycin)。甲硝哒唑是常用的抗菌剂，可在口服片剂和阴道乳膏和凝胶中使用。阴道剂型通常是优选的，因为它们限制了对药物的全身暴露，同时提供了较高的局部抗细菌药物浓度。例如，用于治疗BV的典型口服甲硝哒唑剂量为500毫克，每天两次，持续7天，而甲硝哒唑0.75％阴道凝胶通常以5克凝胶的剂量使用，其中包含37.5毫克甲硝哒唑，每天一次，持续5天。与施用500毫克标准口服片剂(C
max
为12,785ng/mL和AUC为133,395ng*hr/mL)相比，施用单剂量包含37.5毫克甲硝哒唑的甲硝哒唑0.75％凝胶后的药代动力学曲线显示出低得多的血药浓度(C
max
为237ng/mL和AUC为4,977ng*hr/mL)。
[0006]外阴阴道念珠菌病(VVC)，也称为酵母菌阴道炎，是另一种常见的阴道感染，其特征在于酵母菌过度生长。VVC的主要症状是阴道和/或外阴瘙痒、烧灼感和刺激性。相关症状包括红斑、水肿和表皮脱落。白色念珠菌(Candida albicans)是大多数病例的致病病原体。通过阴道液湿片检查可培养到或看到念珠菌。
[0007]VVC通常用唑类抗真菌药物治疗，唑类抗真菌药物具有抗念珠菌的活性。剂型包括口服三唑类药物，例如氟康唑(fluconazole)，和包含唑类(例如咪康唑(miconazole)、克霉唑(clotrimazole)和特康唑(terconazole))的阴道乳膏或栓剂。
[0008]在某些情况下，女性患者同时患有BV和外阴阴道念珠菌病(VVC)。微生物学研究表明，高达15％经历阴道感染的妇女同时感染上BV微生物和酵母菌(例如念珠菌)。在这种情况下，成功的治疗需要使用一种以上的药物——抗细菌药物治疗BV而抗真菌药物治疗VVC。
此类治疗通常由口服剂型(例如口服甲硝哒唑)和阴道剂型(例如咪康唑乳膏)组成。
[0009]对于用于治疗阴道感染的局部作用的抗细菌和抗真菌药物，药物从制剂中释放的程度和时间是重要的。特别是当考虑到容易通过阴道粘膜吸收的药物(例如甲硝哒唑)时，药物动力学曲线在某种程度上反映了药物从制剂中释放的程度和时间。
[0010]例如，两种商购的用于治疗BV的水基阴道凝胶显示出相似的药代动力学曲线，尽管它们每剂包含不同量的药物。每剂包含65毫克甲硝哒唑的1.3％甲硝哒唑阴道凝胶产生的血药浓度(C
max
为239ng/mL和AUC为5,434ng*hr/mL)几乎与每剂包含37.5毫克的0.75％甲硝哒唑凝胶相同(C
max
为237ng/mL和AUC为4,977ng*hr/mL)。
[0011]本专利技术提供了用于治疗BV和VCC的甲硝哒唑和特康唑的独特凝胶制剂。出乎意料的是，当抗真菌的特康唑与抗细菌的甲硝哒唑一起配制时，与单独的抗细菌制剂相比，该组合表现出提高的抗细菌的生物利用度。当与单独的抗细菌剂相比时，在同时患有BV和VVC的妇女中，这种提高的生物利用度也显示出对BV治疗的有益作用。

技术实现思路

[0012]治疗组合物(例如阴道凝胶)，用于治疗细菌性阴道病(BV)和提供提高的甲硝哒唑生物利用度，除了包括甲硝哒唑之外，还包括特康唑、生理上可接受的增稠剂和缓冲体系，该缓冲体系为组合物提供约3.75至约4.25的缓冲pH值。甲硝哒唑与特康唑各自的摩尔比优选在约3至约4的范围内，更优选为约3.5。
附图说明
[0013]在附图中，
[0014]图1的图表显示了在凝胶状载体中单独的甲硝哒唑以及甲硝哒唑与特康唑组合的生物利用度；和
[0015]图2的图表显示了在凝胶状载体中单独的特康唑以及特康唑与甲硝哒唑组合的生物利用度。
具体实施方式
[0016]定义
[0017]本文和所附权利要求中使用的术语“缓冲系统”或“缓冲液”是指一种或多种溶剂，当其溶解在水中时，当加入酸或碱时，该溶剂使所得溶液稳定，防止pH值发生大幅度变化。用于本专利技术目的的优选缓冲系统是柠檬酸——柠檬酸钠系统。
[0018]本文和所附权利要求中使用的术语“单位剂量”或“单位剂型”是指适合于向人类女性受试者施用本专利技术组合物的物理上分离的单位。每个单位包含预定量的甲硝哒唑和特康唑，以产生所需的治疗效果。向任何给定患者施用的单位剂型取决于(1)要实现的具体治疗效果；和(2)活性剂从所用具体组合物中释放的速率。
[0019]本文和所附权利要求中使用的术语“阴道”通常包括阴道区域，包括外阴和子宫颈。
[0020]用于治疗细菌性阴道病(BV)而引入阴道内的治疗组合物的量可以根据患者的年龄和身体状况、痛苦程度、施用频率等因素而有很大的变化。
[0021]本专利技术治疗组合物中的活性成分是甲硝哒唑(1
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
甲基
‑5‑
硝基咪唑；分子量171.156g/mol)和特康唑(顺
‑1‑
[p
‑
[[2
‑
(2,4
‑
二氯苯基)
‑2‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其具有凝胶状黏稠度，其包括甲硝哒唑、特康唑、生理上可接受的增稠剂和水；其中所述组合物中存在的特康唑的量足以提高甲硝哒唑的生物利用度。2.一种组合物，其具有凝胶状黏稠度，其包括甲硝哒唑、特康唑、生理上可接受的增稠剂和水；其中甲硝哒唑以基于所述组合物重量的至少0.5重量％的浓度存在，特康唑以基于所述组合物重量的至少0.4重量％的浓度存在，以及所述甲硝哒唑与缓冲系统一起存在，所述缓冲系统为所述组合物提供约3.75至约4.25范围内的缓冲pH值。3.根据权利要求2所述的组合物，其中甲硝哒唑和特康唑分别以约3∶1至约4∶1的摩尔比存在。4.根据权利要求1所述的组合物，其中甲硝哒唑和特康唑分别以约3.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：国家医疗用品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：