中药成分组合物及其制剂在协同PD-1抑制剂抗肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术涉及中药成分组合物及其制剂在协同PD

【技术实现步骤摘要】
中药成分组合物及其制剂在协同PD
‑
1抑制剂抗肿瘤中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及中药活性成分组合物及其制剂在协同PD
‑
1抑制剂抗肿瘤增效中的应用。

技术介绍

[0002]肝癌和乳腺癌均为常见的恶性肿瘤，具有恶性程度高、易复发的特点。临床上对恶性肿瘤的治疗手段中，化疗和放疗等往往伴随着强烈的副作用，而手术切除则存在着较高的复发率，均难以取得理想的治疗效果。近年来，以PD
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1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法，被认为是治疗恶性肿瘤最有希望的方法之一。然而，对于某些实体瘤，如肝癌和乳腺癌等，由肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤浸润性T淋巴细胞(TILs)线粒体异常等肿瘤微环境因素引起的TILs数量和活性的不足，导致PD
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1抑制剂在临床上存在客观响应率低等问题，严重限制了其抗肿瘤疗效的发挥和进一步应用。
[0003]氧化苦参碱(Oxymatrine)和黄芪甲苷(Astragaloside IV)是苦参和黄芪中的主要有效成分，文献和我们前期研究表明，二者均具有良好的抗肿瘤和免疫调节作用。其中，氧化苦参碱能够有效地抑制小鼠肝纤维化，降低CAFs活化标志物α
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SMA的表达，具有抑制CAFs活化的功效；黄芪甲苷能够通过上调PGC
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1α的表达，促进线粒体的生物发生和氧化磷酸化过程，可用于促进TILs线粒体正常化。
[0004]经检索，现有技术已有对氧化苦参碱或黄芪甲苷抗肿瘤或辅助抗肿瘤的相关报道。
[0005]有关氧化苦参碱的中国专利申请有：中药单体氧化苦参碱在制备治疗或预防非小细胞肺癌药物上的应用(CN201911068153.9)，治疗肝炎、肝纤维化及肝癌的药物组合(CN201610255001.X)，一种治疗结直肠癌的药物组合物(CN201210155469.3)，氧化苦参碱在制备抗肿瘤药物中的应用(CN201110379693.6)，一种体内缓慢释放的抗癌药物组合物(CN200410075842.X)，一种抗肿瘤组合物及其制备方法和用途(CN200110030181.5)，氧化苦参碱在制备抗肿瘤药物增敏剂中的应用(CN201610000529.2)，一种抗肿瘤药物组合物及其制备方法(CN201510367188.8)，一种治疗结直肠癌的药物组合物(CN201210155469.3)，含氧化苦参碱的药物(CN200810132186.0)等。
[0006]有关黄芪甲苷的中国专利申请有：一种用于癌症防治的人体免疫力增强剂及其制备方法(CN201911095186.2)，一种CAR
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T细胞的复苏方法(CN202011058265.9)，黄芪甲苷与奥沙利铂的组合在制备抗肿瘤药物中的用途(CN201910632861.4)，一种具有光热治疗及创面修复功能的控释水凝胶的制备方法(CN201910618151.6)，一种天然产物组合及其医药用途(CN201810076809.0)，一种抗肿瘤注射制剂的检测方法(CN201711436366.3)，治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药及制备方法(CN201210023511.6)，用于肝癌的新复方辅助治疗药物(CN201410434469.6)，一种治疗癌症的药物组合物及制备方法和用途(CN201310698698.4)等。
[0007]现有文献也有分别对氧化苦参碱与黄芪甲苷抗肝癌或辅助抗肝癌作用的报道。但
不管是现有专利和还是现有文献，现有技术尚无将氧化苦参碱与黄芪甲苷两者按照特定的比例配伍并用于提升PD
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1抑制剂抗肿瘤，特别是肝癌或乳腺癌效果的报道，且目前尚无将二者共载于同一纳米制剂的报道，也无使用金属有机骨架(MOF)和脂质体载药系统共递送二者至肿瘤组织的报道。

技术实现思路

[0008]本专利技术的第一目的是提供一种中药活性成分组合物在协同PD
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1抑制剂抗肿瘤增效中的应用。
[0009]所述中药活性成分组合物为氧化苦参碱、黄芪甲苷配伍的组合物。
[0010]作为一种优选的实施方式，所述氧化苦参碱与黄芪甲苷的质量比为1～8:1，优选1～2:1。
[0011]作为一种优选的实施方式，所述肿瘤为肝癌或乳腺癌。
[0012]作为一种优选的实施方式，所述组合物还包括氧化苦参碱、黄芪甲苷配伍组合物药学上可接受的载体。即可将所述组合物制成制剂后递送药物。
[0013]作为一种优选的实施方式，所述载体为铁基MOF(Fe
·
MOF)或脂质体。
[0014]作为一种优选的实施方式，所述的肿瘤为肝癌，使用铁基MOF作为组合物载体。
[0015]作为一种优选的实施方式，所述的肿瘤为乳腺癌，使用脂质体作为组合物载体。
[0016]本专利技术将水溶性药物氧化苦参碱和脂溶性药物黄芪甲苷二者以特定比例配伍并制备成纳米制剂，可以将不同极性的两种药物共同递送至肿瘤组织中，能够显著改善PD
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1抑制剂的抗肿瘤疗效。
[0017]本专利技术的另一目的在于提供一种协同PD
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1抑制剂抗肿瘤增效的纳米制剂，其包括上述中药活性成分组合物及其药学上可接受的载体。
[0018]作为一种优选的实施方式，所述载体为铁基MOF。共载水溶性药物氧化苦参碱和脂溶性药物黄芪甲苷的纳米制剂，由氧化苦参碱和黄芪甲苷作为原料药，以金属铁和有机配体构建的MOF系统作为药物载体，并使用表面修饰改善靶向肝癌组织能力。
[0019]所述纳米制剂的制备方式包括：由金属节点经有机配体连接构成铁基MOF，将铁基MOF活化后置于以中药活性成分组合物为溶质的溶液中进行载药，获取载药纳米制剂，对载药纳米制剂利用表面修饰材料修饰，获得成品纳米制剂；
[0020]其中，上述制备方式的原料包括如下质量份的组分：
[0021]中药活性成分组合物198
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792份，金属节点4
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101份，有机配体32
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64份，表面修饰材料10
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160份；所述以中药活性成分组合物为溶质的溶液中，溶质和溶剂的质量比浓度为0.15～2.4％(w/w)。
[0022]作为一种优选的实施方式，所述金属节点采用Fe3O4纳米粒、FeCl3·
H2O、Fe(NO3)3·
9H2O中的一种或两种；优选Fe3O4纳米粒。
[0023]所述有机配体采用均苯三甲酸、对苯二甲酸和2
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氨基对苯二甲酸中的一种，优选均苯三甲酸。
[0024]所述表面修饰材料采用血小板膜、红细胞膜、肝癌细胞膜、透明质酸中的一种，优选血小板膜。
[0025]作为一种优选的实施方案，铁基MOF通过水热合成法制备。
[0026]作为一种优选的实施方式，所述载体为脂质体。以脂质体的磷脂双分子层荷载脂性药物黄芪甲苷，亲水性内腔本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.中药活性成分组合物在协同PD
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1抑制剂抗肿瘤增效中的应用，所述中药活性成分组合物为氧化苦参碱、黄芪甲苷配伍的组合物。2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氧化苦参碱与黄芪甲苷的质量比为1~ 8:1，优选1~2:1。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肝癌或乳腺癌。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，还包括氧化苦参碱、黄芪甲苷配伍组合物药学上可接受的载体。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述载体为铁基MOF或脂质体。6.一种协同PD
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1抑制剂抗肿瘤增效的纳米制剂，其特征在于，包括权利要求1~2任一项所述中药活性成分组合物及其药学上可接受的载体。7.根据权利要求6所述的纳米制剂，其特征在于，所述载体选用铁基MOF，所述纳米制剂的制备方式包括：由金属节点经有机配体连接构成铁基MOF，将铁基MOF活化后置于以中药活性成分组合物为溶质的溶液中进行载药，获取载药纳米制剂，对载药纳米制剂利用表面修饰材料修饰，获得成品纳米制剂；其中，上述制备方式的原料包括如下质量份的组分：中药活性成分组合物198
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792份，金属节点4
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101份，有机配...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彦，郭弘，韦良银，王虹，刘玉萍，瞿鼎，叶协滔，
申请(专利权)人：江苏省中医药研究院江苏省中西医结合医院，
类型：发明
国别省市：