一种制备托品酮类化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备托品酮类化合物的方法，步骤如下：在有机溶剂和碱存在的条件下，环庚三烯类化合物和丙

【技术实现步骤摘要】
一种制备托品酮类化合物的方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成和医药中间体领域，具体涉及一种制备托品酮类化合物的方法。

技术介绍

[0002]在有机化学和医药合成领域，托品酮类化合物是重要的天然产物和药物分子的关键中间体，并具有很好生物活性，因此，托品酮类化合物作为药物构建的关键骨架受到化学工作者的广泛关注。
[0003]到目前为止，现有技术中已经出现了有关托品酮类化合物的多种合成方法。例如，Osvaldo. Cox等化学工作者（A Simple Synthesis of 2,3
‑
Homotropone.Synthesis 1974; 1974(10): 721
‑
722）报道了一种托品酮类化合物的合成方法，所述方法以环庚三烯为起始原料，经过两歩反应制备得到相应的托品酮类化合物，该反应的总收率为3.5%。又比如， R. A. Fugiel等化学工作者（4,5
‑
Homotropone, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 1, 215
–
216）首先采用2，4
‑
二甲氧基
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷（6.48克）与0.1 N硫酸（65 m1）通过加热制备环丙烷
‑
1,2
‑
二甲醛溶液，接着采用制备好的环丙烷1，2
‑
二甲醛溶液与丙酮二羧酸（1.68克）、盐酸甲胺（5.4克）、磷酸二氢钠（10g）的水溶液（2升）在室温下反应，得到氨基酮，随后与对甲苯磺酸甲酯反应生成氨基酮的磺酸盐，进一步在碳酸氢钠的作用下成功生成托品酮类化合物。虽然上述制备托品酮类化合物的方法反应条件相对温和，但是仍然存在以下不足之处：1、反应步骤繁琐，不易推广；2、收率不够理想；3、底物来源不够丰富。

技术实现思路

[0004]专利技术目的：针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种制备托品酮类化合物的方法。本专利技术能够相对快的、收率高的制备出托品酮类化合物，从而提高物料利用率，满足医药中间体合成中的广泛需求。
[0005]技术方案：一种制备托品酮类化合物的方法，步骤如下：在有机溶剂和碱存在的条件下，式(I)所示的环庚三烯类化合物和式(II)所示的丙
‑
2炔基硫叶立德类化合物进行反应，反应结束后得到反应液，然后对该反应液进行后处理后即得到式(III)所示的托品酮类化合物；；；，其中：X为O或S；R选自H、C1‑
C7链状烷基、C3‑
C7环烷基、苯基中的一种。
[0006]进一步地，所述碱为有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐中的至
少一种。
[0007]更进一步地，所述有机碱为Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、DABCO中的至少一种。
[0008]更进一步地，所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。
[0009]更进一步地，所述碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH。
[0010]更进一步地，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的至少一种。
[0011]更进一步地，所述碱为碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的至少一种。
[0012]更进一步地，所述碱为碳酸钾。
[0013]进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的任意一种，所述有机溶剂的用量以式(I)所示的环庚三烯类化合物的摩尔量计，为5
‑
50L/mol。
[0014]进一步地，式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1:（1
‑
2）。
[0015]进一步地，式(I)所示化合物与碱的摩尔比为1:（1
‑
2）。
[0016]进一步地，所述反应的反应温度为0
‑
50℃，反应时间为8
‑
24小时。
[0017]进一步地，所述处理后的步骤如下：反应结束后，将反应液自然冷却至室温，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱，其中：所述硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯的混合液作为洗脱液；所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为（3
‑
10）:1。
[0018]有益效果：本专利技术公开的一种制备托品酮类化合物的方法的优点如下：1、方法工艺简便；2、产率高且可以克级制备，更重要的是可以同时得到各种位置取代的且具有不同取代基的托品酮类化合物，且均具有优秀的反应收率，具有重要的应用价值。
附图说明
[0019]图1是实施例1制备的托品酮类化合物的1H NMR谱图。
[0020]图2是实施例1制备的托品酮类化合物的
13
C NMR谱图。
[0021]图3是实施例1制备的托品酮类化合物的质谱图。
具体实施方式
[0022]下面对本专利技术的具体实施方式详细说明。
[0023]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0024]在本专利技术中，C1‑
C7链状烷基是指具有1
‑
7个碳原子的烷基，其可为直链烷基或支链烷基，C1‑
C7链状烷基非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异戊基、正庚基、异庚基。
[0025]在本专利技术中，C3‑
C7环烷基是指具有3
‑
7个碳原子的烷基，其非限定性地例如可为环
丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
[0026][0027]一种制备托品酮类化合物的方法，步骤如下：在25ml 反应管中，先加入0.4mmol碳酸钾和2mL二氯甲烷，然后加入0.2mmol式(I)所示的环庚三烯类化合物、0.3mmol式(II)所示的丙
‑
2炔基硫叶立德类化合物，室温下过夜反应，反应结束后得到反应液，然后对该反应液进行后处理后即得到式(III)所示的托品酮类化合物；；；，其中：X为O；R为甲基。实施例1制备的托品酮类化合物的整个反应的收率为67.8%。
[0028]进一步地，所述处理后的步骤如下：反应结束后，将反应液自然冷却至室温，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱，其中：所述硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯的混合液作为洗脱液；所述石油醚和所述乙酸乙酯的体积比为5:1。
[0029]对实施例1制备的托品酮类化合物进行结构表征：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.51
‑
6.48 (m, 1H), 6.32
‑
6.29 (m, 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备托品酮类化合物的方法，其特征在于，步骤如下：在有机溶剂和碱存在的条件下，式(I)所示的环庚三烯类化合物和式(II)所示的丙
‑
2炔基硫叶立德类化合物进行反应，反应结束后得到反应液，然后对该反应液进行后处理后即得到式(III)所示的托品酮类化合物；；；，其中：X为O或S；R选自H、C1‑
C7链状烷基、C3‑
C7环烷基、苯基中的一种。2.根据权利要求1所述的一种制备托品酮类化合物的方法，其特征在于，所述碱为有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐中的至少一种。3.根据权利要求1所述的一种制备托品酮类化合物的方法，其特征在于，所述有机碱为Et3N、DIPEA、DBU、DMAP、DABCO中的至少一种；所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种；所述碱金属氢氧化物为NaOH和/或KOH；所述碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的至少一种。4.根据权利要求1所述的一种制备托品酮类化合物的方法，其特征在于，所述碱为碳酸钾。5.根据权利要求1所述的一种制备托品酮类化合物的方法，其特征在于，所述有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：邱崇，夏斐，赵志霞，陆育迁，涂青超，王晨，张珺哲，庞欢欢，谷丽维，史巧莉，王继刚，
申请(专利权)人：中国中医科学院中药研究所，
类型：发明
国别省市：