一种司美格鲁肽侧链的合成方法技术

本发明专利技术属于化学药物技术领域，具体涉及一种司美格鲁肽侧链的合成方法。本发明专利技术采用液相法制备多肽侧链类似物，通过优化羧基活化试剂和反应溶剂，能够简便地制备出司美格鲁肽侧链所需的中间体，减少了每步采用柱层析等复杂纯化方式的步骤，可简化制备流程，减少有机试剂用量，降低成本，更绿色环保且适于规模化生产。更绿色环保且适于规模化生产。更绿色环保且适于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种司美格鲁肽侧链的合成方法


[0001]本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种司美格鲁肽侧链的合成方法。

技术介绍

[0002]司美格鲁肽是诺和诺德公司研发的GLP
‑
1类似物，司美格鲁肽具有独特的结构设计，一周一次注射后血药浓度非常稳定，具有非常优良的降血糖功效，同时兼具减肥的疗效。近10年降糖治疗进展，GLP
‑
1受体激动剂(GLP
‑
1RAs)的出现是现代最有前途的糖尿病药物之一。GLP
‑
1RAs通过葡萄糖依赖刺激胰岛β细胞的胰岛素分泌以及抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素来降低血糖，同时可以促进饱腹感(直接影响大脑GLP1受体和延迟胃排空)，进而降低体重。
[0003]司美格鲁肽将肽链第26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，其可介导和促进司美格鲁肽与白蛋白的强结合，降低肾清除率，相比C16侧链的利拉鲁肽，司美格鲁肽侧链对白蛋白的亲和力增强了5～6倍，与白蛋白结合可以增大了本品的分子量，能够避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，延长体内半衰期。
[0004]由于司美格鲁肽的侧链可以看作是4个反应单元，工业上常用固相合成的方式偶联4次得到，再经过切割得到。现有的专利文献中，关于司美格鲁肽侧链合成的专利主要有三篇，分别是：[WO 2009022013]、[WO 2009115469]、[WO 2009083549]，均采用了固相合成Fmoc策略，将侧链看成是4个反应单元，关于侧链液相合成方法的报道较少。对于固相合成法来说，多聚合物支撑物价格昂贵，占据了加工材料的绝大部分成本，产生大量的聚合物载体废物，难以扩大规模，不利于工业化生产。而且，固相合成的原子经济性差，侧链的原料相对较贵，因此，开发新的液相合成侧链的方法具有突出的实用价值和市场前景。
[0005]鉴于此，本专利开发了一种液相多肽合成技术，根据包含某些“特定官能团”的反应产物在特定溶剂中具有特定的溶解度的性质(某些溶剂中可溶，某些溶剂中不溶)，通过用特定的溶剂或溶剂组合来洗涤反应粗产物，直接得到纯净产物的化学合成方法。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术采用固相合成法造成的生产废物高和原料昂贵的技术问题，本专利技术提出了一种新的通过液相合成得到司美格鲁肽侧链的方法，本专利技术具有过程可行可控、成本低和产率高的优点，适合于大规模生产的司美格鲁肽侧链的合成方法。
[0007]具体的技术方案如下：一种司美格鲁肽侧链的合成方法，包括以下步骤：(1)原料R
‑
1与R
‑
2通过酰胺缩合反应得到中间体Z
‑
1；反应路线如下：
(2)中间体Z
‑
1的羧基用R
‑
3活化得到中间体Z
‑
2；反应路线如下：(3)将中间体Z
‑
2与原料X反应，最终得到司美格鲁肽侧链；反应路线如下：2与原料X反应，最终得到司美格鲁肽侧链；反应路线如下：其中，所述原料X的基团R为H、苯基或乙基；对应原料X分别命名为原料X
‑
1、原料X
‑
2或原料X
‑
3。
作为优选，所述原料X为X
‑
2。
[0008]本专利技术采用液相法制备多肽侧链类似物，所述R
‑
1为十八烷二酸单叔丁酯五氟苯酚酯，所述R
‑
2为L
‑
谷氨酸1
‑
叔丁酯，所述R
‑
3为五氟苯酚三氟乙酸酯，所述原料X的基团R为羧基保护基团H、苯基或乙基；所述X
‑
1为17
‑
氨基
‑
10
‑
氧代
‑
3,6,12,15
‑
四氧杂
‑9‑
氮杂十七烷酸。通过原料X能够简便地制备出司美格鲁肽侧链，减少了每步采用柱层析等复杂纯化方式的步骤，可简化制备流程，减少有机试剂用量，降低成本，更绿色环保且适于规模化生产。本专利技术团队基于理论研究和实验后发现，当所述原料X为X
‑
2时，苯环与酯基形成卞酯保护的羧基，更容易去除亲水性杂质，提高产物纯度。
[0009]作为优选，具体包括以下步骤：(S1)将原料R
‑
1用有机溶剂A溶解并置于反应容器中，降温，向反应体系中加入原料R
‑
2和有机碱B，进行反应；反应结束后，提取，得到中间体Z
‑
1；(S2)用有机溶剂C溶解中间体Z
‑
1并降温，向反应体系中加入羧基活化剂R
‑
3和缚酸剂，继续进行反应；反应结束后，提取溶液中析出的固体，得到中间体Z
‑
2；(S3)用有机溶剂D溶解中间体Z
‑
2并降温，向反应体系中加入原料X和有机碱E，继续进行反应；反应结束后，提取，得到终产物司美格鲁肽侧链。
[0010]作为优选，步骤(S1)
‑
(S3)中，所述反应的温度为20～35℃。
[0011]进一步地，步骤(S1)
‑
(S3)中，所述反应的温度为25～30℃。
[0012]以往公开的合成路线，本专利技术反应耐受性很高，不需要很苛刻的条件就能合成目标产物，工艺简单，因此在一定程度上，本专利技术在工业生产中应用能节约时间，降低能耗以及工业成本，从而有利于司美格鲁肽侧链的工业化生产。
[0013]作为优选，步骤(S1)中，所述有机碱B为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂A为乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述R
‑
1与R
‑
2的摩尔比为1：(1.05～3.19)。
[0014]本专利技术采用的谷氨酸原料为未用F
‑
moc保护氨基的L
‑
谷氨酸1
‑
叔丁酯，与现有制备方法中采用氨基Fmoc保护的谷氨酸原料相比，省去了脱保护的步骤，使得制备过程更为简便和高效。
[0015]作为优选，步骤(S2)中，所述缚酸剂为吡啶、哌啶、哌嗪、三乙胺或三甲胺中的一种；所述有机溶剂C为石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、乙腈、DMF、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述Z
‑
1与R
‑
3的摩尔比为1：(1.1～1.21)。
[0016]进一步地，步骤(S2)中，所述Z
‑
1与R
‑
3的摩尔比为1：(1.15～1.21)。
[0017]以往公开的合成司美格鲁肽侧链的路线均使用多步反应的路线，制备中还需要分
离纯化中间体，步骤繁琐，操作麻烦，而且现有技术合成司美格鲁肽侧链的收率和纯度都不高。本专利技术通过优化羧基活化试剂和反应溶剂，在保持稳定性的同时，极大提高了反应活性，反应效率几乎达到100％。本专利技术采用五氟苯酚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
和有机碱B，进行反应；反应结束后，提取，得到中间体Z
‑
1；(S2)用有机溶剂C溶解中间体Z
‑
1并降温，向反应体系中加入羧基活化剂R
‑
3和缚酸剂，继续进行反应；反应结束后，提取溶液中析出的固体，得到中间体Z
‑
2；(S3)用有机溶剂D溶解中间体Z
‑
2并降温，向反应体系中加入原料X和有机碱E，继续进行反应；反应结束后，提取，得到终产物司美格鲁肽侧链。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是，步骤(S1)
‑
(S3)中，所述反应的温度为20～35℃。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是，步骤(S1)
‑
(S3)中，所述反应的温度为25～30℃。6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征是，步骤(S1)中，所述有机碱B为DIEA、三乙胺、咪唑、DBU、吡啶或哌嗪中的一种；所述有机溶剂A为乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯乙烷和氯仿中的一种或几种；所述R
‑
1与R...

【专利技术属性】
技术研发人员：张自超，张静，
申请(专利权)人：浙江泽瑞生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：