GIP受体激动剂肽化合物及其用途制造技术

本公开提供适用于每周一次给药(QW)的GIP受体激动剂肽化合物，所述肽化合物对GIP受体具有活化作用，和所述GIP受体激动剂肽作为用于治疗和/或预防呕吐或与呕吐相关的症状或病状的药剂的用途。具体地，提供含有由式(I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GIP受体激动剂肽化合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求美国临时申请序列号62/994,721的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文。


[0003]本公开涉及对GIP受体具有活化作用的新颖肽化合物和所述肽化合物作为可以每周一次给药方案给药的药剂的用途。

技术介绍

[0004]此章节中的声明仅提供关于本公开的背景信息且不可视为先前技术。
[0005]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)均为称作肠促胰岛素的肽。GLP
‑
1和GIP分别由小肠L细胞和K细胞分泌。
[0006]GLP
‑
1经由GLP
‑
1受体起作用且已知具有葡萄糖依赖性促胰岛素作用和进食抑制性作用。另一方面，已知GIP经由GIP受体(GIPr)具有葡萄糖依赖性促胰岛素作用，不过仅GIP对进食的影响尚不清楚。
[0007]已试图搜查具有GLP
‑
1受体/GIP受体共本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式(I)表示的GIP受体激动剂肽：P1‑
Tyr
‑
A2
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
A9
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
A16
‑
A17
‑
A18
‑
Gln
‑
A20
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
A24
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Ala
‑
Gln
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
A40
‑
A41
‑
A42
‑
P2，或其药学上可接受的盐；其中P1表示由下式表示的基团
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
COR
A1
，
‑
SO
‑
R
A1
，
‑
SO2‑
R
A1
，
‑
SO2‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
NR
A2
R
A3
，
‑
SO2‑
NR
A2
R
A3
，
‑
C(＝NR
A1
)
‑
NR
A2
R
A3
，或不存在，其中R
A1
、R
A2
和R
A3
各自独立地表示氢原子、任选经取代的烃基或任选经取代的杂环基；P2表示
‑
NH2或
‑
OH；A2：表示Aib、D
‑
Ala、Ala、Gly或Pro；A9：表示Asp或Leu；A13：表示Aib或Ala；A14：表示Leu、Aib、Ile或Nle；A16：表示Arg、Ser或Lys；A17：表示Aib、Ala或Ile；A18：表示Ala、His或Lys；A19：表示Gln或Ala；A20：表示Aib、Gln或Ala；A21：表示Asp、Asn或Lys；A24：表示Asn、Gln或Glu；A30：表示Arg、Ser、Gln或Lys；A31：表示Gly、Pro或缺失；A32：表示Ser、Lys、Pro、Gly或缺失；A33：表示Ser、Lys、Gly或缺失；A34：表示Gly、Asn或缺失；A35：表示Ala、Asp、Ser、Asn或缺失；A36：表示Pro、Trp或缺失；A37：表示Pro、Lys或缺失；A38：表示Pro、His或缺失；
A39：表示Ser、Asn或缺失；A40：表示Ile或缺失；A41：表示Thr或缺失；且A42：表示Gln或缺失。2.根据权利要求1所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A31为Gly，A32
‑
A42为缺失；或A32为Gly，A 33
‑
A42为缺失。3.根据权利要求1所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中A31为Pro且A32为Gly，且A33
‑
A42为缺失。4.根据权利要求1至3中任一项所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中P2为OH。5.一种由式(II)表示的GIP受体激动剂肽：P1‑
Tyr
‑
A2
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
A16
‑
A17
‑
A18
‑
A19
‑
A20
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
A24
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Ala
‑
A29
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
A40
‑
A41
‑
A42
‑
P2，或其药学上可接受的盐，其中：P1表示由下式表示的基团
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
R
A1
，
‑
CO
‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
COR
A1
，
‑
SO
‑
R
A1
，
‑
SO2‑
R
A1
，
‑
SO2‑
OR
A1
，
‑
CO
‑
NR
A2
R
A3
，
‑
SO2‑
NR
A2
R
A3
，或
‑
C(＝NR
A1
)
‑
NR
A2
R
A3
其中R
A1
、R
A2
和R
A3
各自独立地表示氢原子、任选经取代的烃基或任选经取代的杂环基；P2表示
‑
NH2或
‑
OH；A2：表示Aib、D
‑
Ala或Gly；A13：表示Aib或Ala；A14：表示Leu、Aib、Ile、Nle或Lys(R)；A16：表示Arg、Ser或Lys；A17：表示Aib、Ala、Ile或Lys(R)；A18：表示Ala、His或Lys(R)；A19：表示Gln或Ala；A20：表示Aib、Gln、Arg或Ala；A21：表示Asp、Asn或Lys(R)；A24：表示Asn、Gln或Glu；A29：表示Gln或Lys(R)A30：表示Arg、Lys、Ser、Gln或Lys(R)；
A31：表示Gly、Pro或缺失；A32：表示Ser、Lys、Pro、Gly或缺失；A33：表示Ser、Lys、Gly或缺失；A34：表示Gly、Asn或缺失；A35：表示Ala、Asp、Ser、Asn或缺失；A36：表示Pro、Trp或缺失；A37：表示Pro、Lys或缺失；A38：表示Pro、His或缺失；A39：表示Ser、Asn或缺失；A40：表示Ile或缺失；A41：表示Thr或缺失；A42：表示Gln或缺失，其中在所述残基Lys(R)中，所述(R)部分表示X
‑
L
‑
，其中L表示接头，且选自由2OEGgEgE、OEGgEgE、2OEGgE、3OEGgEgE、G5gEgE、2OEGgEgEgE、2OEG和G5gEgE组成的组；且X表示脂质。6.一种由式(IV)表示的GIP受体激动剂肽：P1‑
Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
A16
‑
A17
‑
A18
‑
A19
‑
A20
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
A24
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Ala
‑
A29
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
P2，或其药学上可接受的盐，其中：P1表示H或C1‑6烷基；P2表示
‑
NH2或
‑
OH；A13：表示Aib、Ala或Lys；A14：表示Leu、Aib、Lys或Lys(R)；A16：表示Arg、Ser或Lys；A17：表示Aib、Ala、Ile、Glu、Lys或Lys(R)；A18：表示Ala、His、Glu、Lys或Lys(R)；A19：表示Gln或Ala；A20：表示Aib、Ala、Gln、Arg或Lys；A21：表示Asp、Asn、Lys或Lys(R)；A24：表示Asn或Glu；A29：表示Gln、Lys或Lys(R)；A30：表示Arg、Ser、Gln、Lys、Lys(Ac)或Lys(R)；A31：表示Gly、Pro或缺失；A32：表示Ser、Gly或缺失；A33：表示Ser、Gly或缺失；A34：表示Gly或缺失；A35：表示Ala、Ser或缺失；A36：表示Pro或缺失；A37：表示Pro或缺失；
A38：表示Pro或缺失；且A39：表示Ser或缺失；其中在所述残基Lys(R)中，所述(R)部分表示X
‑
L
‑
，其中L表示接头且选自由2OEGgE、2OEGgEgE、G4gE、GGGGG、G5gE、G5gEgE、G6、gEgEgE、OEGgEgE、OEGgEOEGgE、GGPAPAP和GGPAPAPgE组成的组；且X表示C
17
‑
C
22
单酸或C
17
‑
C
22
二酸。7.根据权利要求6所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中：A17：表示Aib、Ala、Ile、Glu或Lys(R)；A18：表示Ala、His、Glu或Lys(R)；A21：表示Asp、Asn或Lys(R)；且A29：表示Gln或Lys(R)。8.根据权利要求6所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中：A13：表示Aib或Ala；A14：表示Leu、Lys或Lys(R)；A16：表示Arg；A17：表示Aib、Lys或Lys(R)；A18：表示Ala、Lys或Lys(R)；A20：表示Aib；A29：表示Gln；A30：表示Arg、Ser或Lys；A31：表示Gly或Pro；A33：表示Ser或缺失；且A35：表示Ala或缺失；其中L选自由2OEGgE、2OEGgEgE、OEGgEgE、OEGgEOEGgE、G5、GGPAPAP和GGPAPAPgE组成的组。9.根据权利要求8所述的GIP受体激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中：A14：表示Leu或Lys(R)；A17：表示Aib或Lys(R)；A18：表示Ala或Lys(R)；且A21：表示Asp、Asn或Lys(R)。10.根据权利要求5至9中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述脂质X为C
17
‑
C
20
单酸或C
17
‑
C
20
二酸。11.根据权利要求10所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述脂质X为C
18
二酸。12.根据权利要求5至11中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述接头L为2OEGgEgE或GGGGG。13.根据权利要求5至12中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中(R)为2OEGgEgE
‑
C
18
二酸或GGGGG
‑
C
18
二酸。14.根据权利要求5至13中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽在氨基酸位置A14处具有Lys(R)氨基酸残基且(R)为GGGGG
‑
C
18
二酸。
15.根据权利要求5至13中任一项所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽在氨基酸位置A18或A21处具有Lys(R)氨基酸残基且(R)为2OEGgEgE
‑
C18二酸。16.根据权利要求5或6所述的GIPR激动剂肽，其由式(V)表示：Me
‑
Tyr
‑
Aib
‑
Glu
‑
Gly
‑
Thr
‑
Phe
‑
Ile
‑
Ser
‑
Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Ile
‑
A13
‑
A14
‑
Asp
‑
Arg
‑
A17
‑
Ala
‑
Gln
‑
Aib
‑
A21
‑
Phe
‑
Val
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Ala
‑
Gln
‑
A30
‑
A31
‑
A32
‑
A33
‑
A34
‑
A35
‑
A36
‑
A37
‑
A38
‑
A39
‑
P2，或其药学上可接受的盐，其中P2表示
‑
NH2或
‑
OH；A13：表示Aib或Ala；A14：表示Leu、Lys或Lys(R)；A17：表示Aib、Lys或Lys(R)；A21：表示Asp、Asn、Lys或Lys(R)；A30：表示Arg、Ser、Lys或Lys(R)；A31：表示Gly或Pro；A32：表示Ser、Gly或缺失；A33：表示Ser或缺失；A34：表示Gly或缺失；A35：表示Ala或缺失；A36：表示Pro或缺失；A37：表示Pro或缺失；A38：表示Pro或缺失；且A39：表示Ser或缺失，其中L为2OEGgEgE或GGGGG；且X表示C
18
二酸。17.根据权利要求16所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其中：A14：表示Leu或Lys(R)；A17：表示Aib或Lys(R)；A21：表示Asp、Asn或Lys(R)；且A30：表示Arg、Ser、Lys或Lys(R)。18.根据权利要求16或17所述的GIPR激动剂肽或其药学上可接受的盐，其由下式表示：Me
‑
Y
‑
Aib
‑
E
‑
G
‑
T
‑
F
‑
I
‑
S
‑
D
‑
Y
‑
S
‑
I
‑
A
‑
Km
‑
D
‑
R
‑
Aib
‑
A
‑
Q
‑
Aib
‑
D
‑
F
‑
V
‑
N
‑
W
‑
L
‑
L
‑
A
‑
Q
‑
S
‑
P
‑
G
‑
OH；Me
‑
Y
‑
Aib
‑
E
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G
‑
T
‑
F
‑
I
‑
S
‑
D
‑
Y
‑
S
‑
I
‑
A
‑
Km
‑
D
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R
‑
Aib
‑
A
‑
Q
‑
Aib
‑
N
‑
F
‑
V
‑
N
‑
W
‑
L
‑
L
‑
A
‑
Q
‑
S
‑
P
‑
S
‑
S
‑
G
‑
A
‑
P
‑
P
‑
P
‑
S
‑
OH；Me
‑
Y
‑
Aib
‑
E
‑
G
‑
T
‑
F
‑
I
‑
S
‑
D
‑
Y
‑
S
‑
I
‑
A
‑
L
‑
D
‑
R
‑
Km
‑
A
‑
Q
‑
Aib
‑
D
‑
F
‑
V
‑
N
‑
W
‑
L
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：