改善的粘合性药物载体制造技术

本发明专利技术涉及粘合性药物载体，其包含含有至少一种药物的可注射水凝胶，其中所述水凝胶包含(i)用能够与氧化的β

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善的粘合性药物载体


[0001]本专利技术涉及改善的粘合性药物载体。更具体地，本专利技术涉及适用于小分子(尤其是麻醉剂)的改善的粘合性药物载体。

技术介绍

[0002]Thi和Lee等人在RSC Adv 2017,u,34053
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34064中公开了氧化的β
‑
环糊精官能化的可注射明胶水凝胶作为用于组织粘合性疏水药物递送的新平台。作者将辣根过氧化物酶(HRP)介导的反应与席夫碱反应结合，以开发具有快速胶凝作用、可调材料性质、改善的粘合性、优异的生物相容性和易用性的原位形成生物粘合性水凝胶。尽管水凝胶的亲水性质通常限制了疏水性药物负载，但这种水凝胶组合物含有溶液，使其可以用作疏水性药物载体。β
‑
环糊精的部分氧化(oβ
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CD)后，所得的醛基自发地与明胶上的胺基反应形成席夫碱。β
‑
环糊精空腔随后被用于容纳疏水性药物。简单地用HRP/H2O2氧化下掺混GTA和oβ
‑
CD，可在数秒至数分钟内快速形成GTA
–
oβ
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CD水凝胶。作者发现：(i)它们的粘合性和机械强度通过双交联(包括酚
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酚和通过席夫碱反应)得到增强，以及(ii)它们的疏水性药物负载效率比纯GTA水凝胶高。然而，粘合性仍有改善的余地。例如，明胶水凝胶不能用于附接于骨或金属，或不能用于附接预先形成的明胶水凝胶。
[0003]贻贝因其通过足丝线牢固粘附于例如船壳而为人所知。这些足丝线中的贻贝足蛋白具有高3,4
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二羟基
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L
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苯丙氨酸(DOPA)含量。研究表明，DOPA可以强烈和可逆地结合钛，也可以结合湿骨和组织。因此，DOPA和儿茶酚化合物(例如3,4
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二羟基苯乙酸)是出于粘合性目的而包含在生物材料中的令人感兴趣的部分。
[0004]如从Acta Biomaterialia 33(2016)51
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63，Fan等人所知，用于原位使用的医用粘合剂需要满足非常严格的条件，以避免对患者的过敏反应。纤维蛋白胶(诸如Tisseel)、白蛋白
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戊二醛粘合剂(诸如BioGlue)和氰基丙烯酸酯(诸如Dermabond)是众所周知的，目前用于许多手术程序。然而，纤维蛋白胶的使用涉及血液传播的疾病传播和对患者的过敏反应的风险；含醛产品的高毒性严重限制了相关粘合剂产品的体内应用。因此，Fan等人开发了用于制造京尼平交联组织粘合剂的明胶
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多巴胺缀合物。
[0005]在WO 2019117715中，公开了可变形体，其为旨在用于将其骨接触表面压在待治疗骨的外表面的骨膜上的麻醉剂携带体。能够将麻醉剂携带体附接到手术植入物上将是令人感兴趣的。麻醉剂携带体与手术植入物(诸如例如，板、螺钉、关节假体、杆、钉等)的粘合性将有助于在植入过程中麻醉剂携带体的正确初始放置。此外，令人感兴趣的是能够将麻醉剂携带体附接到骨上，而不需要螺钉和其它手术植入物来固定麻醉剂携带体。类似地，能够将麻醉剂携带体附接到软组织上以提供局部药物递送平台将是令人感兴趣的。此外，令人感兴趣的是能够将麻醉剂携带体附接到自身上，例如，以允许闭合(例如，马蹄形)卡扣式全髋关节置换药物递送环。
[0006]根据Journal of Controlled Release,95(2004),391
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402，已知用于受控药物释放的新型水凝胶类智能系统的设计。本论文致力于设计组装式药物递送系统(DDS)，以提供
多种功能，诸如药物保护、自调节振荡释放以及通过双层自折叠门和简单的表面粘膜粘合进行的靶向单向递送。小药物分子的控释是不太可能的。
[0007]另外的临床相关性和兴趣将是粘合性药物载体，其可用于将软组织附接到软组织、将软组织附接到手术植入物、将软组织附接到骨以及将骨附接到骨，其中主要功能是作为医用胶，或作为药盒/密封剂，其进一步的益处是药物的控释。
[0008]Biomater.Sci.,2016,4,1726
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1730,“Preserving the adhesion of catechol
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conjugated hydrogels by thiourea
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quinone coupling”，描述了儿茶酚官能化的明胶和基于其的水凝胶。该论文的教导限于特定的缀合有儿茶酚的水凝胶，其中通过在酸性pH下进行交联化学来保持对无机表面的粘合性。该论文没有提及药物的控释。此外，没有建议这种在酸性pH下的交联化学的教导是否以及如何可以用于改善其它水凝胶的粘合性，而不会对此类其它水凝胶产生不利影响。
[0009]小分子药物的控释仍然是一个挑战，因为这个过程主要依赖于被动扩散。在大多数情况下，药物分子的尺寸小于水凝胶的筛孔尺寸。
[0010]根据Biomaterials,39(2015),173
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181,“Adhesive barrier/directional controlled release for cartilage repair by endogenous progenitor cell recruitment”，粘合剂层的用途是已知的。该参考文献描述了用于定向释放包封在其中的治疗性蛋白质的水凝胶储库。该参考文献描述了在纤维蛋白凝胶顶部上的粘合性凝胶贴片(壳聚糖
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儿茶酚)。然而，粘合剂层起到了屏障的作用。因此，发现不影响连接表面处的控释的粘合剂层存在问题。
[0011]因此，仍然需要可用作药物递送平台的具有改善的粘合性的水凝胶。此外，这种医用粘合剂应该适用于体内应用，对软组织、骨和金属具有(改善的)粘合性，并且符合监管安全标准。此外，这种粘合性药物载体不应限制其药物释放，即使是在其附接于例如软组织或骨等的一个或多个连接表面处。

技术实现思路

[0012]本专利技术提供了包含含有至少一种药物的可注射水凝胶的粘合性药物载体，其中所述水凝胶包含(i)用能够与氧化的β
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环糊精形成客体
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主体相互作用(guest
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host interaction)的官能化试剂官能化的、与作为基质的(ii)氧化的β
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环糊精(oβ
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CD)和所述至少一种药物(iii)交联的蛋白质类聚合物，并且其中所述水凝胶还包含(iv)带有醌基和/或儿茶酚基的蛋白质类聚合物。
[0013]粘合性药物载体可包含药物，优选分子量小于1000道尔顿的小药物分子，优选止痛药物，更优选局部麻醉剂，甚至更优选布比卡因。
[0014]本专利技术还涉及其制备方法，所述方法允许将组分注射到组织中或施加到组织、骨或手术植入物上，然后交联。
[0015]在本专利技术的粘合性药物载体中使用的组分之一被认为是新型的，并且其本身可用作医用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含含有至少一种药物的可注射水凝胶的粘合性药物载体，其中所述水凝胶包含用能够与氧化的β
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环糊精形成客体
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主体相互作用的官能化试剂官能化的、与作为基质的(ii)氧化的β
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环糊精(oβ
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CD)和所述至少一种药物(iii)交联的(i)蛋白质类聚合物，其中所述水凝胶进一步包含(iv)带有醌基和/或儿茶酚基的蛋白质类聚合物。2.根据权利要求1所述的粘合性药物载体，其中所述水凝胶包含(iv)带有醌基的蛋白质类聚合物和带有儿茶酚基的蛋白质类聚合物。3.根据权利要求2所述的粘合性药物载体，其中所述水凝胶包含(i)、(iv)和(ii)的交联混合物，其中(i)和(iv)的重量比为9:1至1:9，优选为7:3至3:7，更优选为3:2至2:3，最优选为约1:1。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的粘合性药物载体，其中所述蛋白质类聚合物(i)和所述蛋白质类聚合物(iii)相同，优选为丝、纤维蛋白、胶原或明胶，更优选为明胶。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的粘合性药物载体，其中所述蛋白质类聚合物(i)用伯氨基烷基酚官能化，优选用酪胺官能化，更优选其中所述蛋白质类聚合物(i)是用酪胺(GTA)官能化的明胶，或其中所述蛋白质类聚合物(i)用羟苯基丙酸官能化，优选用3
‑
(4
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羟基苯基)丙酸官能化，更优选其中所述蛋白质类聚合物(i)是用脱氨基酪氨酸官能化的明胶。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的粘合性药物载体，其中所述蛋白质类聚合物(iv)通过用以下物质进行改性而制成：2
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)乙胺盐酸盐(多巴胺)、3,4
‑
二羟基
‑
L
‑
苯丙氨酸(DOPA)、3
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)
‑2‑
丙烯酸(CA，咖啡酸)、3
‑
(3,4
‑
二羟基苯基)丙酸(DHC，二氢咖啡酸)、3,4,5
‑
三羟基苯甲酸(没食子酸)、(R)
‑4‑
(1
‑
羟基
‑2‑
(甲基氨基)乙基)
‑
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊娜，
申请(专利权)人：森崔克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：