一种采用HPLC测定3-丁基-1（3H）-异苯并呋喃酮有关物质的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种采用高效液相色谱法(HPLC)测定3

【技术实现步骤摘要】
一种采用HPLC测定3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮有关物质的检测方法


[0001]本专利技术属于药物分析领域，具体涉及一种3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮原料药或其制剂有关物质的高效液相色谱(HPLC)检测方法。

技术介绍

[0002]3‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮是我国自主研究和开发的用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中的药物。近年来，随着科学技术的逐步发展，人们对于药品的风险认识越来越深入，对风险管控意识越来越强烈，国内外药品审评审批机构对药物的安全性要求逐渐提高，因此充分认识到药品的风险并采取有效手段控制风险是目前药品研发和生产的关键。3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮在生产和贮存过程中应首先管控的风险就是杂质，包括工艺杂质和降解杂质，所以开发一个适用于检测和控制3
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丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮杂质的有效的分析方法对控制产品质量，保证产品安全至关重要。
[0003]该类化合物不稳定，易受光照、温度、酸、碱等因素的影响而发生变化和相互转化，其具有副产物多、稳定性差的特点。3
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丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮的主要工艺杂质与其主结构相似，化学性质相近，在分离和检测上存在一定的难度。目前已报道的专利和文献中，仅研究了部分杂质，如起始物料、中间体、碱性降解杂质、氧化杂质、以及起始物料引入的部分杂质，而2
‑
丙基
‑3‑
羟基
‑1‑
茚酮、3
‑
丁基异吲哚啉
‑1‑
酮和邻戊烷基苯甲酸是生产过程极易产生的降解杂质，在后续精制中很难去除，而导致残留至成品中的风险较高，3
‑
异丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮3
‑
丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮是起始物料中杂质，在生产过程中会发生副反应引入至成品中，这些杂质均是3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮生产过程中较难控制且不易去除的杂质，应保证在成品中的有效检出，控制产品质量。而本专利技术人在对现有技术的调研中，并未发现现有技术中提及这几个杂质，这可能是由于在研究时未对产品中的杂质进行定性，未追踪到其来源，没有进行控制，且缺乏分离这些杂质的有效的分离方法。
[0004]例如，中国专利申请CN201610395891.4公开了一种同时测定其有关物质的方法。该方法解决了邻苯二甲酸、中间体I[2
‑
(α
‑
羰基戊基)苯甲酸]、中间体II[2
‑
(α
‑
羟基戊基)苯甲酸钠]、3
‑
丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
亚丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、双丁基苯酞杂质与主成分难以分离的问题，但是该专利申请中所述的检测方法不包含对2
‑
苯并呋喃酮和3
‑
正丁基
‑3‑
羟基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮的分离，无法对2
‑
苯并呋喃酮、3
‑
正丁基
‑3‑
羟基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮以及其他衍生物杂质实现分离测定。中国专利申请CN201910466352.9公开了一种有关物质的方法。该方法解决了现有技术中无法分离2
‑
苯并呋喃酮和3
‑
正丁基
‑3‑
羟基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮的问题，同时增加验证了对杂质邻羧基苯甲醇、邻羧基苯甲醛、3
‑
甲基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
乙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
戊基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
异丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
仲丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
叔丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
正丁基
‑3‑
羟基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮、3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮之间的分离有良好的效果。但是，该专利申请中并未涵盖生产中的关键工艺杂质2
‑
丙基
‑
3
‑
羟基
‑1‑
茚酮、邻戊烷基苯甲酸、3
‑
丁基异吲哚啉
‑1‑
酮和3
‑
异丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮3
‑
丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮。并且，本专利技术人采用该专利申请的方法对以上这些杂质进行了考察，发现该方法对于分离3
‑
异丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮3
‑
丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮与3
‑
丁基异吲哚啉
‑1‑
酮、3
‑
异丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮与3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮的效果较差，分离度分别为0.65和1.38，不能达到杂质准确检测及质量控制的要求(具体结果见下文的对比例1)。
[0005]由此可见，目前报道的检测3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮原料药及其制剂有关物质的分析方法多为HPLC法，但这些方法所研究杂质均不能涵盖3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮主要工艺杂质及降解杂质，且不同色谱体系对杂质的分离及检出均有一定的局限性，不能够满足目前制药行业对产品质量控制的要求。

技术实现思路

[0006]为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种采用HPLC测定3
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丁基
‑
1(3H)
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异苯并呋喃酮有关物质的检测方法，其特征在于：所述方法采用苯基色谱柱，检测器为紫外检测器，检测波长226nm
‑
230nm，流速为0.8mL/min
‑
1.2mL/min，柱温为25℃
‑
35℃，流动相由A相和B相组成，A相为甲醇与乙腈体积比为50/50
‑
40/60的混合溶液加入0.01％
‑
0.05％的醋酸，B相为0.03％
‑
0.07％醋酸水溶液；所述有关物质选自以下的一种或多种：3
‑
甲基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮，2
‑
丙基
‑3‑
羟基
‑1‑
茚酮，2
‑
(α
‑
羟基戊基)苯甲酸钾，3
‑
乙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮，2
‑
(α
‑
羰基戊基)苯甲酸，3
‑
异丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮3
‑
丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮，3
‑
丁基异吲哚啉
‑1‑
酮，3
‑
丙基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮，3
‑
正丁基
‑3‑
羟基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮，3
‑
异丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮，3
‑
戊基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮和邻戊烷基苯甲酸；线性梯度洗脱条件如下所示：优选地，所述3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮是3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮原料药或其制剂，更优选地，所述3
‑
丁基
‑
1(3H)
‑
异苯并呋喃酮制剂是软胶囊或注射剂。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：流动相A中醋酸的加入量为0.02％
‑
0.04％，流动相B中醋酸的加入量为0.04％
‑
0.06％。3.根据权利要求1或权利要求2所述的检测方法，其特征在于：流动相A中醋酸的加入量为0.03％，流动相B中醋酸的加入量为0.05％。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的检测方法，其特征在于：流动相A中甲醇与乙腈的比例为55/45。5.根据权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：刘超，汪飞，兰文杰，姜召红，
申请(专利权)人：河北菲尼斯生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：