中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的用途及药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的用途及药物组合物。本发明专利技术提供中脑星形胶质细胞源性神经营养因子在制备预防和/或治疗库欣病的药物中的用途。本发明专利技术还进一步提供以中脑星形胶质细胞源性神经营养因子为活性成分的药物组合物。该药物组合物为库欣病的临床治疗提供了新的选择，具有很好的应用前景。具有很好的应用前景。具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的用途及药物组合物


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的用途及药物组合物。

技术介绍

[0002]促肾上腺素腺瘤是一种较为常见的垂体瘤。病变垂体组织丧失原有的负反馈调节机制及昼夜节律，阿黑皮素源(POMC)作为前体物质高表达且高功能、自主分泌大量促肾上腺皮质激素(ACTH)，致使肾上腺组织分泌过量的糖皮质激素，继而引发以高皮质醇血症为特征的库欣病。库欣病患者常出现糖、脂及电解质代谢异常，以向心性肥胖、血糖、血压异常等为特征，出现一系列代谢综合征，严重影响患者的预期寿命及生存质量。目前，针对该病的治疗有手术治疗、放射治疗及药物治疗。
[0003]根据国内外专家的共识(J Clin Endocrinol Metab,July 2008,93(7):2454
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2462；《中华医学杂志》2016年96卷11期835
‑
840页)，手术切除为首选治疗方式。常用经鼻蝶内镜或经颅入路。但因手术切除难度大，可能发生垂体功能低下等严重并发症，手术治疗效果与术者操作技术及经验密切相关。经过手术切除后，仍有约15％的患者未达缓解，长期随访的累计复发率近35％。
[0004]放射治疗为手术残留或术后复发的辅助治疗措施。但因术后常发生垂体功能低下，且起效所需时间较长等问题，导致放射治疗促肾上腺素腺瘤治疗中的应用受到限制。
[0005]药物治疗因简单、便捷、经济等特点已成为促肾上腺素腺瘤的一种重要的辅助治疗方式。术前辅以药物治疗可降低高皮质醇血症对机体造成的影响，是手术治疗的有效过渡措施。其次，若患者术后未达激素缓解目标，药物治疗也是针对库欣病的补救治疗措施。目前临床常用的治疗药物包括类固醇生成抑制剂及中枢活性药物，但这些均有不同程度的弊端。此外，也有文献提出，促使ACTH的分泌正常化的药物，也可用于治疗促肾上腺素腺瘤引发的库欣病(J Clin Endocrinol Metab,July 2008,93(7):2454
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2462)。
[0006]类固醇生成抑制剂为较为常用的库欣病药物治疗选择，主要包括酮康唑、甲吡酮、米托坦等。该类药物通过抑制合成酶，影响肾上腺甾体合成而导致皮质醇合成减少。但使用类固醇生成抑制剂时易引起肾上腺功能低下，引发肾上腺危象而造成严重后果。针对促肾上腺素腺瘤的中枢活性药物主要为多巴胺2型(D2)受体激动剂卡麦角林和生长激素抑制素受体(SSTR)激动剂帕瑞肽。卡麦角林主要为治疗高泌乳素血症的药物，部分研究发现卡麦角林对促肾上腺素腺瘤的治疗作用较为有限。此外，帕瑞肽及长效缓释剂为已获批的针对手术失败或不适宜手术患者的治疗。但帕瑞肽及长效制剂可致胃肠道反应及心动过缓。同时，帕瑞肽易引起高血糖，需密切监测血糖。
[0007]因此，开发新的库欣病治疗药物是非常有意义的，能够为治疗促肾上腺素腺瘤治疗提供新选择，改善难以手术、多次手术及难治性患者的预后。
[0008]中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(mesencephalic astrocyte
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derived neurotrophic factor，MANF)属于进化保守的神经营养因子(neurotrophic factors，
NTFs)家族成员。除具有神经营养功能，MANF还参与内质网应激与炎症反应等过程，在糖尿病、肥胖等代谢性疾病中均扮演着重要的角色。
[0009]目前，现有技术中尚未有MANF对库欣病作用的相关研究。

技术实现思路

[0010]针对现有技术中的问题，本专利技术提供中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的用途及药物组合物。目的在于提供一种新的药物组合物，该药物组合物能够抑制POMC的表达，进而抑制ACTH分泌，实现对库欣病的预防和治疗。
[0011]中脑星形胶质细胞源性神经营养因子在制备预防和/或治疗库欣病的药物中的用途。
[0012]优选的，所述药物用于抑制阿黑皮素源表达和/或用于抑制促肾上腺皮质激素分泌。
[0013]优选的，所述药物用于预防和/或治疗促肾上腺皮质激素依赖性的库欣病。
[0014]本专利技术中所述中脑星形胶质细胞源性神经营养因子可以是所有的中脑星形胶质细胞源性神经营养因子。优选的，所述中脑星形胶质细胞源性神经营养因子为重组中脑星形胶质细胞源性神经营养因子或天然中脑星形胶质细胞源性神经营养因子。其中，重组中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的氨基酸序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2所述。
[0015]本专利技术还提供一种用于预防和/或治疗库欣病的药物组合物，它是以中脑星形胶质细胞源性神经营养因子为活性物质，加上药物上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成。
[0016]优选的，所述药物组合物用于抑制阿黑皮素源表达和/或用于抑制促肾上腺皮质激素分泌。
[0017]优选的，所述药物组合物用于预防和/或治疗促肾上腺皮质激素依赖性的库欣病。
[0018]优选的，所述中脑星形胶质细胞源性神经营养因子为重组中脑星形胶质细胞源性神经营养因子或天然中脑星形胶质细胞源性神经营养因子。
[0019]本专利技术通过实验证明了在不影响细胞增殖的情况下，MANF能够恢复垂体细胞对糖皮质激素的反应性并重建负反馈调节机制，达到抑制POMC的表达和ACTH分泌的作用。降低ACTH的分泌可以治疗和预防库欣病是本领域的共识，具体作用机理是：当血液中ACTH降低后，影响其靶腺——肾上腺，相应地致使肾上腺分泌皮质激素减少，从而缓解由过量糖皮质激素所带来的库欣病的相关病理生理学改变。POMC是ACTH的前体物质。因此，通过抑制POMC的表达和ACTH分泌，MANF最终能够达到治疗库欣病的目的。
[0020]本专利技术还提供一种以MANF为活性物质的药物组合物，该药物组合物能够抑制POMC的表达，进而抑制ACTH分泌，实现对库欣病的预防和治疗。为临床治疗提供了新的选择。
[0021]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0022]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
附图说明
[0023]图1为实施例1中CCK
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8法检测不同浓度MANF对AtT
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20细胞活性影响的结果；
[0024]图2为实施例1中qPCR检测不同浓度MANF对AtT
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20细胞POMC水平影响的结果；
[0025]图3为实施例1中Western Blot检测MANF处理后AtT
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20细胞POMC变化的结果；
[0026]图4为实施例2中ELISA法测定细胞上清中ACTH含量的结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.中脑星形胶质细胞源性神经营养因子在制备预防和/或治疗库欣病的药物中的用途。2.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物用于抑制阿黑皮素源表达和/或用于抑制促肾上腺皮质激素分泌。3.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物用于预防和/或治疗抑制促肾上腺皮质激素依赖性的库欣病。4.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述中脑星形胶质细胞源性神经营养因子为天然中脑星形胶质细胞源性神经营养因子或重组中脑星形胶质细胞源性神经营养因子。5.一种用于预防和/或治疗库欣病的药物组合物，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：于洋，万莉红，朱玲，巫瑶，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：