Mxi1-0抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压的制剂中的用途制造技术

本发明专利技术属于生物医学技术领域，公开了一种Mxi1

【技术实现步骤摘要】
Mxi1
‑
0抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压的制剂中的用途


[0001]本专利技术属于生物医学
，具体涉及抑制Mxi1
‑
0在低氧性肺动脉高压治疗作用中的应用，尤其涉及一种Mxi1
‑
0抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压的制剂中的用途。

技术介绍

[0002]低氧性肺动脉高压(Hypoxic pulmonary hypertension，HPH)的主要特点是各种形式的慢性肺部疾病所引发的慢性缺氧，进而使肺血管重构，肺血管阻力和肺动脉压力持续性升高，最终导致右心衰竭。由于我国具有庞大的慢性肺部疾病人群，HPH有较高的发生率，但是慢性肺病合并HPH后，患者的3年生存率仅为44％，而且根据目前的治疗指南尚无有效的药物推荐。故而，研究HPH的发生机制有重要的临床意义。
[0003]HPH的发病机制至今尚未完全清楚。普遍认为，低氧性肺血管收缩和低氧性肺血管重构为其主要的病理机制。根据既往研究，我们知道，肺动脉平滑肌细胞(Pulmonary arterial smooth muscle cells，PASMCs)是肺血管壁的重要组织结构之一，是其维持张力的主要成分，它既可以作为效应细胞引起肺血管的收缩，同时也是造成肺动脉结构重建的重要细胞基础。在低氧情况下一系列信号分子促进PASMCs的过度增殖和凋亡受挫，导致血管壁增厚和肺小动脉肌肉化，即所谓的“平滑肌远端延伸”，最终形成肺血管重构。因此，我们积极寻找低氧条件下作用于肺动脉平滑肌细胞的关键基因。
[0004]Max作用蛋白1
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0(Max interacting protein 1,Mxi1
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0)是一种转录因子，为Mxi1基因的剪接体之一，属于Myc
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Max
‑
Mad网络。与其它Mxi1基因剪接体不同的是，Mxi1
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0在氨基末端具有一个由92个氨基酸组成的外显子，即外显子0。外显子0除了在第62至92位氨基酸可编码与Max蛋白结合的SID区域外，另有一个由61位氨基酸组成的额外的富含脯氨酸的肽段(Proline rich domain，PRD)。这一独特的结构域导致Mxi1
‑
0虽同样能与Max蛋白结合，但并不能抑制Myc依赖性转录，反而能对c
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Myc启动子产生活化效应，而c
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Myc是公认的与细胞增殖相关的基因。
[0005]Mxi1
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0可以在心、脑、肺等全身多个组织表达，主要表达于细胞质。既往研究发现，Mxi1
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0可以影响细胞周期，与肿瘤密切相关。但是，目前关于Mxi1
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0对低氧性肺动脉高压(HPH)的具体作用及其分子机制尚未见报道。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种Mxi1
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0抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压的制剂中的用途，解决了现有的药物中不能抑制低氧肺血管重构的问题。
[0007]本专利技术的研究证实Mxi1
‑
0是低氧刺激下的主要效应分子，其功能主要是促进低氧后的肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖并抑制其凋亡，因此我们可以合理推测减少Mxi1
‑
0表达可以抑制肺血管重构发生，进而治疗HPH，这是本专利技术的目的及意义所在。
[0008]本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
[0009]第一方面，本专利技术提供了一种小干扰RNA或短发夹RNA在制备Mxi1
‑
0抑制剂中的应
用。
[0010]优选地，所述小干扰RNA选自小干扰RNA1和小干扰RNA2；
[0011]所述小干扰RNA1的靶序列如SEQ ID NO.1所示、碱基序列如SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3所示；
[0012]所述小干扰RNA2的靶序列如SEQ ID NO.4所示、碱基序列如SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示。
[0013]优选地，所述小干扰RNA为小干扰RNA1。
[0014]优选地，所述小干扰RNA的有效剂量为25nmol～200nmol，更优选有效剂量为50nmol～200nmol，最优选有效剂量为200nmol。
[0015]优选地，所述短发夹RNA选自短发夹RNA2和短发夹RNA3；
[0016]所述短发夹RNA2的靶序列如SEQ ID NO.11所示、碱基序列如SEQ ID NO.12所示；
[0017]所述短发夹RNA3的靶序列如SEQ ID NO.13所示、碱基序列如SEQ ID NO.14所示。
[0018]优选地，所述短发夹RNA为短发夹RNA3。
[0019]第二方面，本专利技术提供了一种Mxi1
‑
0抑制剂，包括小干扰RNA或短发夹RNA；所述小干扰RNA选自小干扰RNA1和小干扰RNA2；所述短发夹RNA选自短发夹RNA2和短发夹RNA3。
[0020]优选地，所述小干扰RNA1的靶序列如SEQ ID NO.1所示、碱基序列如SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3所示；
[0021]所述小干扰RNA2的靶序列如SEQ ID NO.4所示、碱基序列如SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示；
[0022]所述短发夹RNA2的靶序列如SEQ ID NO.11所示、碱基序列如SEQ ID NO.12所示；
[0023]所述短发夹RNA3的靶序列如SEQ ID NO.13所示、碱基序列如SEQ ID NO.14所示。
[0024]第三方面，本专利技术提供了一种根据前述的Mxi1
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0抑制剂在制备治疗低氧性肺动脉高压的制剂中的用途。
[0025]与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
[0026]1)本专利技术通过实验研究发现小干扰RNA1和小干扰RNA2可敲低HPASMCs中的Mxi1
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0，使其表达量显著下降。
[0027]2)本专利技术通过设计合成短发夹RNA2和短发夹RNA3，并首次发现其可敲低HPASMCs中的Mxi1
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0，使其表达量显著下降。
[0028]3)本专利技术还发现低氧可促进肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖(图6A)并抑制其凋亡(图6B)，而通过本专利技术的小干扰RNA或短发夹RNA敲低低氧诱导的PASMCs中的Mxi1
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0，可抑制PASMCs的增殖并促进其凋亡。由此说明Mxi1
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0在低氧导致的PASMCs增殖与凋亡失衡和肺血管重构中发挥重要作用，通过抑制Mxi1
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0的表达可治疗低氧性肺动脉高压。
附图说明
[0029]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小干扰RNA或短发夹RNA在制备Mxi1
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0抑制剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述小干扰RNA选自小干扰RNA1和小干扰RNA2；所述小干扰RNA1的靶序列如SEQ ID NO.1所示、碱基序列如SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3所示；所述小干扰RNA2的靶序列如SEQ ID NO.4所示、碱基序列如SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述小干扰RNA为小干扰RNA1。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述小干扰RNA的有效剂量为25nmol～200nmol。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述短发夹RNA选自短发夹RNA2和短发夹RNA3；所述短发夹RNA2的靶序列如SEQ ID NO.11所示、碱基序列如SEQ ID NO.12所示；所述短发夹RNA3的靶序列如SEQ ID NO.13所示、碱基序列如SEQ ID NO.14所示。6.根据权利要求5...

【专利技术属性】
技术研发人员：董樑，李圣青，夏敬文，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：