抗CHIKV抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及抗CHIKV抗体及其用途。本发明专利技术关注抗体和抗体的抗原结合片段，所述抗体和抗体的抗原结合片段特异性结合并中和基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)并经工程化以开发治疗剂从而治疗CHIKV疾病或预防CHIKV感染。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术的抗体的药物组合物和所述抗体用于预防和治疗CHIKV疾病的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
抗CHIKV抗体及其用途
[0001]本申请是申请日为2017年10月19日、中国申请号为2017800783713、专利技术名称为“抗CHIKV抗体及其用途”的专利技术申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及抗体和抗体的抗原结合片段，所述抗体和抗体的抗原结合片段特异性结合并中和基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)并经工程化以开发预防和治疗方案用于预防和治疗CHIKV疾病。本专利技术还涉及包含CHIKV中和抗体的药物组合物和该抗体用于预防和治疗CHIKV疾病的用途。
[0003]专利技术背景
[0004]CHIKV是一种重新出现的蚊媒病原体。CHIKV在非洲，印度和东南亚流行，但在这些地区外也以高发病率发生在不可预知和大型的暴发中，感染数百万人(Powers AM,Logue CH,2007,J.Gen.Virol.88:2363
‑
2377)。CHIKV包膜糖蛋白1(E1)中的突变使病毒通过蚊子白纹伊蚊(Aedes albopictus)以及蚊子埃及伊蚊(Aedes aegypti)传播并在2005年于留尼汪岛，印度和印度尼西亚导致广泛而严重的流行病，随后在意大利，法国和中国发生从旅行者开始的爆发(Tsetsarkin KA et al.,2007,PLoS Pathog.3:e201；Schuffenecker I et al.,2006,PLoS Med.3:e263；Wu D,Zhang Y et al.,2013,Virol.J.10:174；Rezza G et al.,2007,Lancet 370:1840
‑
1846；Burt FJ,2012,Lancet 379:662
‑
671)。由于蚊子白纹伊蚊地理范围的扩大，预计该病毒会传播到新的地区且欧洲和美洲现在面临CHIKV暴发的风险。
[0005]CHIKV是披膜病毒科(Togaviridae)甲病毒属的包膜正链RNA病毒。它是塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)复合体的成员且与罗斯河病毒(Ross River virus)和阿尼昂尼昂病毒(O
’
nyong
’
nyong virus，ONNV)密切相关；由于其通过节肢动物，即蚊子传播，还可将其称作虫媒病毒(节肢动物传播病毒)。
[0006]CHIKV经由受体介导的内化和在早期内体中低pH触发的II型膜融合事件进入细胞。CHIKV疾病的特征在于急性，急性期后和慢性多关节炎/多关节痛阶段，后者通常是对称的，并且经常造成失能并且可以持续数月或数年。其他症状，如发热，皮疹，肌痛和/或疲劳也在急性期出现。近期流行的还与CHIKV疾病的非典型和严重临床形式和一些死亡相关，这似乎仅限于非常年轻和年长的具有合并症的患者。
[0007]目前没有针对CHIKV疾病的特异性预防或治疗性处理。CHIKV有对症治疗，通常是卧床休息，补液和减轻发烧和疼痛的症状的药物如简单镇痛药和/或非甾体抗炎药物(NSAID)。虽然45年前首次提出针对CHIKV的疫苗候选，但迄今为止测试的许多疫苗候选都未能诱导保护性抗体，或显示出显著的安全性问题。
[0008]仍然需要显示针对CHIKV增加的治疗功效的治疗，包括使用靶向CHIKV的特异性单克隆抗体。本领域需要适用于预防和治疗用途的CHIKV中和抗体。具体而言，这样的抗体需要以高靶结合亲和力适当地中和CHIK病毒的不同毒株，以展现适当的药代动力学参数，在施用时显示合适的半衰期，并且允许大规模有效制造，同时保持其与跟效应功能相关的Fc
γRIIIa的结合。
[0009]专利技术概述
[0010]如本专利技术中所公开的，本申请的专利技术人能够选择和工程化特异性CHIKV中和抗体，所述抗体在其暴露相关药代动力学和维持其与效应功能相关的FcγRIIIa的结合中有所改进，使其与预防和治疗CHIKV疾病的治疗剂的开发兼容并解决了本领域对抗CHIKV的有效疗法的需要。
[0011]本专利技术的抗体对不同的CHIKV毒株具有高结合亲和力(在纳摩尔范围内)。因此，它们展示针对不同CHIKV毒株的广泛和超强效的中和活性。此外，本专利技术的抗体具有改进的与人FcRn受体的结合，同时保留FcγRIIIa结合，使得其与增加的半衰期兼容，同时保持其与效应功能相关的FcγRIIIa的结合。
[0012]第一方面，本专利技术涉及分离的单克隆抗体，其与CHIKV结合且包含三个重链互补决定区(CDRH)和三个轻链互补决定区(CDRL)，其中：
[0013]i.所述CDRH具有SEQ ID NO:5，6和7的氨基酸序列，且所述
[0014]CDRL具有SEQ ID NO:8，GNT和10的氨基酸序列，或
[0015]ii.所述CDRH具有SEQ ID NO:11，12和13的氨基酸序列，且所述
[0016]CDRL具有SEQ ID NO:14，GTS和16的氨基酸序列，或
[0017]iii.所述CDRH和CDRLH具有与i.或ii.的序列因一个或两个氨基酸取代而不同的氨基酸序列；
[0018]且其中所述抗体进一步包含含有至少一个选自下组的残基的Fc区：
[0019]iv.在位置434的丙氨酸，或
[0020]v.分别在位置307，380和434的丙氨酸，或
[0021]vi.分别在位置250的谷氨酰胺和在位置428的亮氨酸，或
[0022]vii.分别在位置428的亮氨酸和在位置434的丝氨酸，或
[0023]viii.分别在位置252的酪氨酸，在位置254的苏氨酸和在位置256的谷氨酸，
[0024]其中所述氨基酸位置根据EU索引给出。
[0025]在一个实施方案中，所述分离的单克隆抗体与CHIKV结合且包含三个重链互补决定区(CDRH)和三个轻链互补决定区(CDRL)，其中：
[0026]i.所述CDRH具有SEQ ID NO:5，6和7的氨基酸序列，且所述
[0027]CDRL具有SEQ ID NO:8，GNT和10的氨基酸序列，或
[0028]ii.所述CDRH具有SEQ ID NO:11，12和13的氨基酸序列，且所述
[0029]CDRL具有SEQ ID NO:14，GTS和16的氨基酸序列，或
[0030]iii.所述CDRH和CDRLH具有与i.或ii.的序列因一个或两个氨基酸取代而不同的氨基酸序列；
[0031]且其中所述抗体进一步包含含有至少一个选自下组的残基的Fc区：
[0032]iv.在位置434的丙氨酸，或
[0033]v.分别在位置307，380和434的丙氨酸，或
[0034]vi.分别在位置250的谷氨酰胺和在位置428的亮氨酸，或
[0035]vii.分别在位置428的亮氨酸和在位置434的丝氨酸，或
[0036]viii.分别在位置252的酪氨酸，在位置2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种分离的单克隆抗体，其与CHIKV结合且包含三个重链互补决定区(CDRH)和三个轻链互补决定区(CDRL)，其中：i.所述CDRH具有SEQ ID NO:5，6和7的氨基酸序列，且所述CDRL具有SEQ ID NO:8，GNT和10的氨基酸序列，或ii.所述CDRH具有SEQ ID NO:11，12和13的氨基酸序列，且所述CDRL具有SEQ ID NO:14，GTS和16的氨基酸序列，或iii.所述CDRH和CDRLH具有与i.或ii.的序列因一个或两个氨基酸取代而不同的氨基酸序列；且其中所述抗体进一步包含含有至少一个选自下组的残基的Fc区：iv.在位置434的丙氨酸，或v.分别在位置307，380和434的丙氨酸，或vi.分别在位置250的谷氨酰胺和在位置428的亮氨酸，或vii.分别在位置428的亮氨酸和在位置434的丝氨酸，或viii.分别在位置252的酪氨酸，在位置254的苏氨酸和在位置256的谷氨酸，其中所述氨基酸位置根据EU索引给出。2.一种分离的单克隆抗体，其与CHIKV结合且包含SEQ ID NO:31的重链和SEQ ID NO:20的轻链或由其组成。3.一种分离的单克隆抗体，其与CHIKV结合且包含三个重链互补决定区(CDRH)和三个轻链互补决定区(CDRL)，其中：i.所述CDR...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：