一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用，该类物质主要有三部分组成：聚乙二醇链部分(n arm PEG)、侨联部分(Linker)和氨基糖苷类部分(Aminoglycosides)，经化学合成方法得到。可与药用辅料配置成不同药剂形式或附载在体外载体进行使用，可以有效降低感染性疾病和脓毒血症等血液病的动物死亡率，为临床治疗提供新的治疗药物。治疗药物。治疗药物。

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种生物医药领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]脓毒症是指因各类感染(细菌或病毒等)引起的宿主反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。全球每年脓毒症患病人数超过1800万，即便医疗高度发达的今天，致死率仍然高达19.7％(Lancet.2020,395,200
‑
211)。目前，临床上对脓毒症的治疗主要以综合治疗为主，包括：液体复苏治，机械通气治疗，抗感染治疗，糖皮质激素治疗，血管活性药物治疗，抗凝治疗，肾脏替代治疗以及镇静和镇痛治疗等(Intensive Care Med.2021,47, 1181
‑
1247)。虽然现在医疗已经取得长足进步，但由于脓毒症的发病机制复杂，至今依然没有一个针对脓毒症的特效药，因此，开发一种高效安全的脓毒症的特效药是当前临床急需解决的问题且具有重要的经济和社会价值。
[0003]氨基糖苷类抗生素(Aminoglycosides)是由氨基糖和氨基环醇通过氧桥连而成的糖苷，对各种需氧型革兰氏阴性杆菌具有较好的抗菌活性，对耐药金葡菌 (MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)也具有较好的抗菌活性。我们在探索高分子化氨基糖苷类抗生素的作用的研究中，意外发现聚乙二醇化氨基糖苷类分子对脓毒症模型小鼠具有极佳的治疗效果，有望成为脓毒症的特效药，填补该领域的空白。

技术实现思路

[0004]本专利技术公开了一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用，该类物质主要有三部分组成：聚乙二醇链部分(n arm PEG)、侨联部分(Linker) 和氨基糖苷类部分(Aminoglycosides)，经化学合成方法得到。可与药用辅料配置成不同药剂形式或附载在体外载体进行使用，可以有效降低感染性疾病和脓毒血症等血液病的动物死亡率，为临床治疗提供新的治疗药物。
[0005]本专利技术的技术方案是：
[0006]本专利技术的一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子由三部分组成：聚乙二醇链部分(n arm PEG)，侨联部分(Linker)和氨基糖苷类部分(Aminoglycosides)，化学结构如式(I)所示。
[0007]n arm PEG
‑
Linker
‑
Aminoglycosides式(I)
[0008]该聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子的具体结构如式(II)所示。
[0009][0010]其中，n arm代表PEG的臂数，n的取值范围为大于等于1；更优选为4， 6，8；PEG的分
子量为200～100000；更优选为1000～20000。m代表碳链的重复单元数，m的取值范围为1～20；更优选为1～4。X为C、N、O、S、Se五种元素中的至少一种。AG代表氨基糖苷类抗生素分子。
[0011]所述氨基糖苷类抗生素包括但不限于以下种类：奈替米星、阿米卡星、核糖霉素、西索米星、巴龙霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、庆大霉素、安普霉素、新霉素、异帕米星、卷曲霉素、福提米星、阿贝卡星、潮霉素等。代表性氨基糖苷类抗生素的结构如式(III)：
[0012][0013]本专利技术提供的一种制备所述的聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子的方法。 n arm PEG
‑
chain
‑
AG式(II)按照下述方法合成：如式(IIII)所示，以n arm PEG
‑
OH 为原料，通过与不同链长的环状酸酐发生酯缩合反应，得到末端为羧酸官能团的n arm PEG
‑
COOH，最后再与氨基糖苷类分子发生酸铵缩合反应，得到不同的聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子n arm PEG
‑
chain
‑
AG。
[0014][0015]本专利技术提供的一种制备所述的聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子的方法包括如下步骤：
[0016](1)环状酸酐的合成
[0017]将链状二酸置于反应容器中，加入乙酸酐，搅拌条件下反应，随后除去溶剂，得到
环状酸酐Cyc
‑
Anhydride；
[0018](2)n arm PEG
‑
COOH的合成
[0019]用有机溶剂溶解n arm PEG
‑
OH，将步骤(1)所述的环状酸酐 Cyc
‑
Anhydride加入有机溶剂中，混合均匀，然后在搅拌的条件下加入三乙胺，最后再将溶于有机溶剂中的4
‑
二甲氨基吡啶加入上述溶液中，搅拌条件下反应，冰浴条件下加入酸性溶液中和反应，随后萃取，取有机层并浓缩，得到n armPEG
‑
COOH。
[0020](3)n arm PEG
‑
AG的合成
[0021]用有机溶剂溶解氨基糖苷类抗生素AG，然后在搅拌的条件下加入三乙胺，随后将步骤(2)所述的n arm PEG
‑
COOH加入有机溶剂中，然后在搅拌的条件下缓慢将两者混合均匀，搅拌条件下反应，随后透析，取保留液，冻干，得到n arm PEG
‑
AG。
[0022]进一步地，步骤(1)中，乙酸酐作为溶剂和脱水剂。
[0023]优选地，步骤(1)中，所述反应为无水无氧的条件，在惰性气体保护条件下进行。
[0024]进一步地，步骤(1)所述反应温度为0℃～60℃,
[0025]优选地，步骤(1)所述反应温度为20℃～40℃
[0026]进一步地，步骤(1)所述的链状二酸与乙酸酐的质量比为0.5～1.0:10～100，优选质量比0.5～1.0:20～40。
[0027]进一步地，步骤(1)所述反应时间为8h～72h
[0028]优选地，步骤(1)所述反应时间为12h～24h
[0029]进一步地，步骤(1)需要在0℃～30℃条件下除去溶剂。
[0030]优选地，步骤(1)需要在0℃～10℃条件下除去溶剂。
[0031]进一步地，步骤(2)中所述n arm PEG
‑
OH中，n的取值范围为1，2， 3，4，6，8；n为1时，PEG的一端为甲氧基官能团，另一端为羟基官能团，n 为2，3，4，6，8时，末端官能团仅有羟基官能团。
[0032]进一步地，步骤(2)中所述n arm PEG
‑
OH的分子量为200～100000
[0033]优选地，步骤(2)中所述n arm PEG
‑
OH的分子量为1000～20000
[0034]进一步地，步骤(2)中所述环状酸酐结构如式(
Ⅴ
)所示：
[0035][0036]其中，m代表碳链的重复单元数，m的取值范围为1～20；X为C、N、 O、S、Se五种元素中的中的至少一种或无任何元素。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用，其特征在于，该类分子由三部分组成：聚乙二醇链部分(n arm PEG)，侨联部分(Linker)和氨基糖苷类部分(Aminoglycosides)；制备方法主要通过化学合成方式得到此类分子。2.根据权利要求1所诉的一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用，其特征在于所诉的聚乙二醇链部分(n arm PEG)是一种多臂的聚合物，n的取值范围为大于等于1，更优选为4，6，8；PEG的分子量为200～100000；更优选为1000～20000。3.根据权利要求1所诉的一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用，其特征在于所诉的侨联部分(Linker)为不同链长的环状酸酐，链长为1～20，更优选为1～4；链中含有C、N、O、S、Se五种元素中的至少一种，该链可重复，链单元重复数可为1～20；更优选的为1～8。4.根据权利要求1所诉的一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用，其特征在于所诉的氨基糖苷类部分(Aminoglycosides)为氨基糖苷类抗生素包括但不限于以下种类：奈替米星、阿米卡星、核糖霉素、西索米星、巴龙霉素、链霉素、卡那霉素、妥布霉素、庆大霉素、安普霉素、新霉素、异帕米星、卷曲霉素、福提米星、阿贝卡星、潮霉素等氨基糖苷类分子。5.根据权利要求1所诉的一种聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子及其制备方法和应用，其特征在于所诉的化学合成方式为以聚乙二醇链部分(n arm PEG)为原料，通过与侨联部分(Linker)发生缩合反应，得到末端含有官能团的多臂聚乙二醇(n arm PEG
‑
R)，最后再与氨基糖苷类部分(Aminoglycosides)进行反应，得到不同的聚乙二醇修饰的氨基糖苷类分子(n arm PEG
‑
chain
‑
AG)。6.根据权利要求5所诉的化学合成方式，其特征在于所诉的侨联部分(Linker)为通过将链状二酸置于反应容器中，加入乙酸酐，搅拌反应，随后除去溶剂得到环状酸酐(Cyc
‑
Anhydride)；反应条件为无水无氧，反应温度为0℃～60℃,链状二酸与乙酸酐的质量比为0.5～1.0:10～100，反应时间为8h～72h。7.根据权利要求5所诉的化学合成方式，其特征在于所诉的聚乙二醇链部分(narm PEG)为原料与侨联部分(Linker)发生缩合反应的反应条件为：用有机溶剂溶解聚乙二醇链部分(n arm PEG)，将侨联部分(Linker)加入有机溶剂中，混合均匀，然后在搅拌的条件下加入三乙胺，最后再将溶于有机溶剂中的4
‑
二甲氨基吡啶加入上述溶液中，搅拌条件下反应，冰浴条件下加入酸性溶液中和反应，随后萃取，取有机层并浓缩，得到末端含有官能团的多臂聚乙二醇(n arm PEG
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：邵丹，程传栩，宁权新，佳娜提，
申请(专利权)人：骆焕泰，
类型：发明
国别省市：