一种磷酸特地唑胺的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种磷酸特地唑胺的合成方法。磷酸特地唑胺的合成方法包括以下步骤：步骤1：以4

【技术实现步骤摘要】
一种磷酸特地唑胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及化学合成领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺的合成方法。

技术介绍

[0002]磷酸特地唑胺(Tedizolid Phosphate,I),(R)
‑3‑
(4
‑
(2
‑
(2
‑
甲基四唑
‑5‑
基)吡啶
‑5‑
基)
‑3‑
氟苯基)
‑5‑
羟甲基噁唑烷
‑2‑
酮二氢磷酸酯，其结构如下：
[0003][0004]磷酸特地唑胺是由Dong
‑
A Pharmaceutical研发的一类新型恶唑烷酮类抗生素，后被授权给Cubist和Bayer进行商业化开发，于2014年6月FDA批准上市，2015年6月欧盟上市。2019年3月磷酸特地唑胺以片剂和注射剂两种剂型在中国获批上市，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各种链球菌及肠球菌等革兰阳性细菌引起的成人急性细菌性皮肤组织感染。磷酸特地唑胺为无活性的前药，在体内经过血清磷酸酶作用下转化为活性形式抑制细菌蛋白质的合成，但作用机制与氯霉素和林可霉素不同，故不易与其他药物产生交叉耐药。与第一代恶唑烷酮药物相比：特地唑胺具有更大的效力，其效力比利奈唑胺高出16倍；MRSA(耐甲氧西林金葡菌)对特地唑胺耐药趋势更低；血药浓度个体差异小，对不同病人的有效性和安全性较一致；良好组织渗透性和组织分布使其更适合于急性细菌性皮肤和皮肤结构感染的治疗；长期用药安全性更好，血小板减少症等不良反应发生率较利奈唑胺低。
[0005]目前磷酸特地唑胺的合成方法已有研究报道，主要有以下几种：
[0006]原研公司在《European Journal of Medicinal Chemistry》2011年第46期第1027
‑
1039页首次公开的路线：以间氟苯胺为原料，首先与氯甲酸苄酯缩合，后在
‑
78℃下关环，再经碘代后制备有机锡试剂。2,5
‑
二溴吡啶经三步反应制备四氮唑中间体，再与有机锡试剂经Still偶联、磷酸酯化得到磷酸特地唑胺，总产率仅为2.8％。该路线步骤长产率低,反应时间久条件苛刻；后处理困难，多个反应需柱层析纯化；Still偶联反应底物有机锡试剂对设备要求高，存在环境污染隐患；制备四氮唑中间体需使用易燃易爆的叠氮化钠和毒性较大的碘甲烷，不适应工业化大规模生产。
[0007][0008]专利CN102177156A中路线：以3
‑
氟
‑4‑
溴苯胺为原料，与氯甲酸苄酯缩合后，在正丁基锂作用下与硼酸三异丙酯在超低温条件下制备有机硼酸试剂，再与四氮唑中间体在钯催化剂催化下发生Suzuki偶联，最后关环、磷酸酯化得到磷酸特地唑胺。该路线步骤冗长总收率低；涉及超低温反应，条件较苛刻；叠氮化钠存在较大的生产安全隐患且不易获得属于国家管制的剧毒化学品；工业化生产中使用极易燃的正丁基锂也存在较大危险；四唑环和碘甲烷发生的N甲基化反应会产生异构体副产物，后处理困难纯化收率低。
[0009][0010]专利CN104592218A中路线：起始原料3
‑
氟
‑4‑
溴苯胺经胺基苄酯化后制备成芳基硼酸，与5
‑
溴
‑2‑
氰基吡啶偶联。偶联后关环，氰基在叠氮化钠作用下生成四氮唑，最后碘甲烷对四氮唑甲基化得到特地唑胺。该路线为直线式，合成效率低；多步反应需要超低温无水等苛刻条件，增加设备耗能；正丁基锂、叠氮化钠等试剂不宜用于工业化生产中。
[0011][0012]现有技术公开的磷酸特地唑胺合成方法仍存在诸多缺陷，因此开发一条效率高、成本适中、条件温和、操作简便、能够避免使用危险试剂适合工业化生产的路线具有重要意义。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于提供一种合成磷酸特地唑胺的新方法，该方法反应原料商业易得、反应条件温和、反应时间大大缩短、适合工业化生产使用。
[0014]本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种磷酸特地唑胺的合成方法，该方法包括以下步骤：
[0015][0016]具体的，本专利技术所述的磷酸特地唑胺的合成方法，包括以下步骤：
[0017]步骤1：在醇类溶剂中，Lewis酸催化下，4
‑
溴
‑3‑
氟苯胺与(R)
‑
丁酸缩水甘油酯发生亲核加成反应生成化合物c；
[0018]步骤2：化合物c溶于有机溶剂中，与羰基二咪唑在加热条件下反应生成化合物d；
[0019]步骤3：在无机碱作用下，化合物d在混合溶剂中加热发生水解反应生成中间体e；
[0020]步骤4：2
‑
(2H
‑
四氮唑
‑5‑
基)
‑5‑
溴吡啶、联硼酸频哪醇酯、[1,1'
‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、乙酸钾、1,4
‑
二氧六环在氮气保护下加热搅拌5
‑
12h，反应液经抽滤、减压浓缩、非极性溶剂打浆得到化合物i；
[0021]步骤5：硼酸酯i与中间体e在钯催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂和水的混合体系中加热发生Suzuki偶联反应得到特地唑胺粗品，粗品使用混合溶剂打浆精制；
[0022]步骤6：在三氯氧磷存在的条件下，特地唑胺在磷酸三乙酯中发生磷酸酯化生成磷酸特地唑胺。
[0023]在一些实例中，步骤1中，所述醇类溶剂为异丙醇或乙醇，优选异丙醇。
[0024]在一些实例中，步骤1中，所述的lewis酸为无水三氯化铁、无水氯化铜、无水氯化铝、无水氯化锌中的一种或多种，优选无水三氯化铁。
[0025]在一些实例中，步骤1中，(R)
‑
丁酸缩水甘油酯和4
‑
溴
‑3‑
氟苯胺的重量比为(2～5)：1。
[0026]在一些实例中，步骤1中，4
‑
溴
‑3‑
氟苯胺和Lewis酸的重量比为(8～12)：1。
[0027]在一些实例中，步骤2中，所述的羰基二咪唑和所述的化合物c的摩尔比值为(1～3)：1，优选1.2：1。
[0028]在一些实例中，步骤2中，所述的有机溶剂为甲苯或四氢呋喃，优选甲苯。
[0029]在一些实例中，步骤2中，加热反应温度为60℃～110℃，优选为100～110℃。
[0030]在一些实例中，步骤3中，所述的无机碱和所述的化合物d摩尔比值为(1.5～3)：1，优选2：1。
[0031]在一些实例中，步骤3中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾。
[0032]在一些实例中，步骤3中，所述的混合溶剂为四氢呋喃、甲醇和水组成的混合溶剂，三者体积比为1：(1～3)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷酸特地唑胺的合成方法，合成路线如下：2.根据权利要求1所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：在醇类溶剂中，Lewis酸催化下，4
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溴
‑3‑
氟苯胺与(R)
‑
丁酸缩水甘油酯发生亲核加成反应生成化合物c；步骤2：化合物c溶于有机溶剂中，与羰基二咪唑在加热条件下反应生成化合物d；步骤3：在无机碱作用下，化合物d在混合溶剂中加热发生水解反应生成中间体e；步骤4：2
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(2H
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四氮唑
‑5‑
基)
‑5‑
溴吡啶、联硼酸频哪醇酯、[1,1'
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双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、乙酸钾、1,4
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二氧六环在氮气保护下加热搅拌5
‑
12h，反应液经抽滤、减压浓缩、非极性溶剂打浆得到化合物i；步骤5：硼酸酯i与中间体e在钯催化剂和无机碱作用下，在有机溶剂和水的混合体系中加热发生Suzuki偶联反应得到特地唑胺粗品，粗品使用混合溶剂打浆精制；步骤6：在三氯氧磷作用下，特地唑胺在磷酸三乙酯中发生磷酸酯化生成磷酸特地唑胺。3.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤1中，所述醇类溶剂为异丙醇或乙醇，优选异丙醇；优选的，所述的lewis酸为无水三氯化铁、无水氯化铜、无水氯化铝、无水氯化锌中的一种或多种，优选无水三氯化铁；优选的，4
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溴
‑3‑
氟苯胺和Lewis酸的重量比为(8～12)：1；优选的，(R)
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丁酸缩水甘油酯和4
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溴
‑3‑
氟苯胺的重量比为(2～5)：1。4.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的羰基二咪唑和所述的化合物c的摩尔比值为(1～3)：1，优选1.2：1；优选的，所述的有机溶剂为甲苯或四氢呋喃，优选甲苯；优选的，加热反应温度为60℃～110℃，优选为100～110℃。5.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述的无机碱和所述的化合物d摩尔比值为(1.5～3)：1，优选2：1。6.根据权利要求2所述磷酸特地唑胺的合成方法，其特征在于，步骤3中，所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾；优选的，所述的混合溶剂为四氢呋喃、甲醇和水组成的混合溶剂，三者体积比为1：(1～3)：1，体积比优选为1：1：1；优选的，反应温度为32～38℃；优选的加热反应温度为60...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙丽萍，张洪恩，王雨薇，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：