【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】监测KRAS突变的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月8日提交的美国专利申请第63/022,129号的优先权权益,该美国专利申请的内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]背景
[0004]领域
[0005]本申请总体上涉及癌症治疗。更特别地,提供了用于预测和监测癌症治疗的有效性的方法。
[0006]现有技术的描述
[0007]Polo样激酶1(PLK1)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的5个成员中表征最详细的成员,并且强力促进细胞进展通过有丝分裂。PLK1在细胞周期的有丝分裂(M)期中执行若干个重要的功能,包括调节中心体成熟和纺锤体组装,从染色体臂中去除黏连蛋白,使后期促进复合物/细胞周期体(anaphase
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promoting complex/cyclosome,APC/C)抑制剂失活,以及调节有丝分裂退出(mitotic exit)和胞质分裂。PLK1在中心体功能和双极纺锤体的组装中起关键作用。PLK1还作为p53家族成员的负调节因子,导致p53/TP53的泛素化和随后的降解,抑制p73/TP73介导的促凋亡功能和极光激酶A的辅因子bora的磷酸化/降解。在有丝分裂的多个阶段期间,PLK1定位至中心体、动粒和中心纺锤体。PLK1是有丝分裂的主调节因子,并且在包括AML的多种人类癌症中异常地过表达,并且与细胞增殖和不良预后相关。对于预测/确定涉及PLK1抑制剂的癌症治疗的临床益处和结果的方法存在需求。
[0008]概述
[00 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定受试者对癌症治疗的响应性的方法,包括:治疗患有癌症的受试者,其中所述治疗包括向所述受试者施用PLK1抑制剂;检测所述受试者的KRAS基因突变的变化,以及基于在KRAS基因突变中检测到的变化来确定所述受试者对所述癌症治疗的响应性。2.根据权利要求1所述的方法,其中检测所述受试者的KRAS基因突变的变化包括在以下时检测所述受试者的KRAS基因的一个或更多个突变:(1)在所述受试者治疗癌症期间,(2)在所述受试者治疗癌症之前,(3)在所述受试者治疗癌症之后,或其组合。3.根据权利要求1
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2中任一项所述的方法,其中检测所述受试者的KRAS基因突变的变化包括检测所述受试者的KRAS基因突变两次或更多次,并且任选地,所述两次或更多次中的至少两次发生在5天、7天、14天、28天或35天内。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法,其中KRAS基因突变的变化包括:(1)所述受试者治疗癌症期间KRAS基因突变的变化,(2)从所述受试者治疗癌症之前到所述受试者治疗癌症期间KRAS基因突变的变化,或其组合。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法,其中检测KRAS基因突变的变化包括检测KRAS基因的变体等位基因频率。6.根据权利要求5所述的方法,其中所述变体等位基因频率是突变体等位基因频率(MAF)。7.根据权利要求4
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6中任一项所述的方法,其中KRAS基因的变体等位基因频率由总突变计数、平均变体等位基因频率、每ml的血浆KRAS突变等位基因的数目或其组合来确定。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的方法,检测所述受试者的KRAS基因突变的变化包括检测来自所述受试者的生物样品或其衍生物中KRAS基因突变的变化。9.根据权利要求8所述的方法,其中所述生物样品包括体液、全血、血浆、一种或更多种组织、一个或更多个细胞或其组合。10.根据权利要求9所述的方法,所述体液包括血液、血浆、尿液或其组合。11.根据权利要求8
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10中任一项所述的方法,其中所述生物样品包括循环肿瘤DNA(ctDNA)、无细胞DNA(cfDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)或其组合。12.根据权利要求11所述的方法,包括使用聚合酶链式反应(PCR)或下一代测序(NGS)分析所述ctDNA,并且其中所述PCR任选地是微滴数字PCR(ddPCR)。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法,其中所述受试者在用所述PLK1抑制剂治疗之前具有KRAS基因中的一个或更多个突变。14.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法,其中所述受试者在用所述PLK1抑制剂治疗之前不具有KRAS基因的突变。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法,其中确定所述受试者的响应性包括确定所述受试者是否是所述治疗的响应者,所述受试者是否处于或将要处于完全恢复(CR),或者所述受试者是否处于或将要处于部分缓解(PR)。16.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法,其中确定所述受试者的响应性包括确定所述受试者的无进展生存期(PFS)。17.根据权利要求1
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14中任一项所述的方法,其中确定所述受试者的响应性包括确定所述受试者是否对所述治疗具有部分响应,所述受试者是否对所述治疗具有完全响应,所
述受试者是否具有稳定疾病(SD)状态,或者所述受试者是否具有进行性疾病(PD)状态。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的方法,其中通过确定样品中KRAS突变的量、确定按样品中总KRAS的量的比例计的KRAS突变的量或两者来测量KRAS突变。19.根据权利要求6
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18中任一项所述的方法,其中如果KRAS的MAF的变化是至少25%、至少50%或至少75%的降低,并且任选地在所述癌症治疗的周期1结束时或在所述癌症治疗的周期2的第1天检测到降低,则维持用所述PLK1抑制剂的所述癌症治疗。20.根据权利要求6
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19中任一项所述的方法,其中所述癌症治疗持续至少一个月、至少三个月或至少六个月。21.根据权利要求6
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20中任一项所述的方法,其中所述癌症治疗包括化疗,并且如果在接受所述癌症治疗六个月之后,KRAS的MAF的变化是至少50%或至少75%的降低,则修改所述癌症治疗以部分地或完全地去除所述化疗。22.根据权利要求21所述的方法,还包括在部分或完全去除所述化疗之后测量KRAS突变,并且如果KRAS突变水平与去除所述化疗时的KRAS突变水平相比增加,则恢复所述化疗。23.根据权利要求19
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20中任一项所述的方法,在所述癌症治疗的周期1结束时或在所述癌症治疗的周期2的第1天检测到降低。24.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法,其中如果样品中KRAS突变降低至样品中KRAS的低于0.01%或低于0.001%,则维持用所述PLK1抑制剂的所述癌症治疗。25.根据权利要求6
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18中任一项所述的方法,其中如果KRAS的MAF的变化是小于50%、小于25%或小于10%的降低,并且任选地在所述癌症治疗的周期1结束时或在所述癌症治疗的周期2的第1天检测到降低,则修改或停止用所述PLK1抑制剂的所述癌症治疗。26.根据权利要求6
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18中任一项所述的方法,其中所述癌症治疗不包括化疗,并且如果KRAS的MAF的变化是小于50%或小于75%的降低,则修改所述癌症治疗以添加化疗。27.根据权利要求21、22和26中任一项所述的方法,所述化疗包括伊立替康,并且任选地所述化疗是FOLFIRI。28.根据权利要求1
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18中任一项所述的方法,其中如果样品中KRAS突变未降低至样品中KRAS的低于0.01%或低于0.001%,则修改或停止用所述PLK1抑制剂的所述癌症治疗。29.根据权利要求1
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28中任一项所述的方法,其中检测所述受试者的KRAS基因突变的变化包括在所述受试者用所述PLK1抑制剂治疗之后检测所述受试者中出现的一个或更多个KRAS突变。30.一种改善癌症治疗的结果的方法,包括:在第一时间点在第一样品中检测受试者的KRAS基因的变体等位基因频率,其中所述第一时间点是在所述受试者开始所述癌症治疗之前,或者在所述癌症治疗期间,并且其中所述癌症治疗包括向所述受试者施用PLK1抑制剂;在一个或更多个另外的时间点在所述受试者的一个或更多个另外的样品中检测所述受试者的KRAS基因的变体等位基因频率,其中所述一个或更多个另外的时间点中的至少一个是在所述癌症治疗期间;确定所述第一样品和所述一个或更多个另外的样品之间KRAS的变体等位基因频率的差异,其中所述一个或更多个另外的样品中的至少一个相对于所述第一样品的变体等位基因频率的降低指示所述受试者对所述癌症治疗有响应;以及
如果所述受试者被指示为对所述癌症治疗有响应,则继续对所述受试者进行所述癌症治疗,或者如果所述受试者未被指示为对所述癌症治疗有响应,则停止对所述受试者进行所述癌症治疗和/或开始对所述受试者进行不同的癌症治疗。31.根据权利要求30所述的方法,其中所述第一时间点是在所述受试者开始所述癌症治疗之前。32.根据权利要求30
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31中任一项所述的方法,其中所述另外的时间点中的至少两个是在所述癌症治疗期间。33.一种治疗癌症的方法,包括:治疗患有癌症的受试者,其中所述治疗包括向所述受试者施用PLK1抑制剂;确定相对于在所述受试者接受所述癌症治疗之前或在所述癌症治疗期间在第一时间点获得的所述受试者的第一样品中的KRAS基因的变体等位基因频率或每单位的KRAS突变拷贝数目,在所述受试者开始接受所述癌症治疗之后在第二时间点获得的所述受试者的第二样品中的KRAS基因的变体等位基因频率的降低;以及继续所述癌症治疗。34.根据权利要求30
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33中任一项所述的方法,其中所述第一时间点在所述癌症治疗之前或紧接在所述癌症治疗之前。35.根据权利要求30
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33中任一项所述的方法,其中所述第一时间点是在所述癌症治疗期间,并且任选地在所述癌症治疗的第5天、第7天、第14天或第28天。36.根据权利要求30
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35中任一项所述的方法,其中所述一个或...
【专利技术属性】
技术研发人员:艾琳,
申请(专利权)人:凯帝夫肿瘤科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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