一种粘膜下注射液制造技术

本发明专利技术提供了一种粘膜下注射液，包括以下组分：羧甲基纤维素钠和去氧肾上腺素。本发明专利技术开发的粘膜注射液既能较长时间维持粘膜下液体垫，保证ESD术中操作顺利，又能在术后被人体组织无害吸收，不影响术区恢复。不影响术区恢复。

【技术实现步骤摘要】
一种粘膜下注射液


[0001]本专利技术涉及一种粘膜下注射液，具体涉及一种内镜下诊疗用粘膜下注射液。

技术介绍

[0002]内镜下粘膜剥离术(endoscopic dissection，ESD)属于内镜下病灶切除技术，是目前广泛应用于消化道病变的微创诊治技术，贯穿于消化道癌前病变及早癌的诊断、分期及治疗过程当中。ESD可将粘膜及粘膜下病灶整块切除，提供完整的病理标本，避免病灶的残留和复发，从而达到根治性切除的目的，实现与外科手术切除相当的切除效果。然而，ESD治疗过程亦可能存在穿孔、出血等并发症的风险，严重的并发症在内镜下无法修补处理时，需转行外科手术修复，不仅延长了患者的术后康复时间，而且也增加了患者经济负担。
[0003]粘膜下注射是ESD操作前的关键步骤之一，指将特定液体注入粘膜病灶的粘膜下层，能够使病灶充分抬举，实现粘膜下层与肌层的分离，有利于ESD在不损伤固有肌层的基础上完整切除病灶，减少穿孔、出血等并发症发生，是目前被认为预防和减少ESD并发症的最简单而有效的措施。同时，病灶行粘膜下注射后是否有效抬举提示肿瘤病灶的浸润深度，不能有效抬举或抬举不充分现象提示肿瘤存在深层浸润，即提示该肿瘤病灶浸润深度已超出内镜下切除的适应证。
[0004]良好的粘膜下注射液需避免过高的渗透压，以免过度损伤组织；同时应具备一定的粘滞度，不易被组织吸收亦不易流失，且要求具有稳定的导电性能。同时在注射液中加入染色剂，有利于ESD过程中识别与保护固有肌层。目前临床上使用的粘膜下注射液种类繁多，如生理盐水、高渗溶液(如高渗盐水、50％葡萄糖溶液、甘油果糖等)、高粘性高分子液体(不同浓度的透明质酸、羟乙基淀粉、琥珀酰凝胶、纤维蛋白原混合物等)等等，但是对于使用何种粘膜下注射液，临床上尚未达成共识。
[0005]在临床上最开始使用的粘膜下注射液是生理盐水，因其与人体组织液浓度相同，粘膜下注射安全性高，首先得到内镜医师的青睐，但是在使用过程中，却发现正因为其浓度与人体组织液浓度相同，导致其容易短时间内被吸收，在ESD过程中，需反复进行粘膜下注射操作，影响手术进程。
[0006]然后，内镜医师们开始使用高渗性溶液,如透明质酸溶液，进行粘膜下注射，发现其所形成的水垫较生理盐水的维持时间更长，更易实现病灶的整块切除，减少病灶残留。同时，一些高粘性高分子液体也在临床上开始应用，因其高粘性性质，能长时间维持粘膜下液体垫，较生理盐水粘膜下注射隆起时间明显延长，避免反复注射，可明显减少粘膜下注射量，简化操作程序，缩短手术操作时间。此外，医师们亦尝试将以上溶液进行组合，以期望达到更好的效果，但目前该尝试尚未有令人满意的结果。
[0007]此外，基于肾上腺素受体激动药的药理作用机制，业界也尝试联合肾上腺素受体激动药与上述溶液作为粘膜下注射液。肾上腺素受体包括α1受体、α2受体和β受体，三者在人体组织的分布和作用如表1所示。苯乙胺是肾上腺素受体激动药的基础分子式，α、β位加上不同的基团可影响药物对α、β受体的亲和力及激动受体的能力，同时影响药物代谢过程。苯
环的3、4位有
‑
OH基团是目前发现有最大的α和β活性的儿茶酚胺类药物。C3位上的羟基没有其他取代基团时，可能大幅度降低药物对受体的亲和力。例如，去氧肾上腺素对α受体的亲和力比肾上腺素减少约100倍，β活性可几乎忽略不计。苯环上缺失一个或两个
‑
OH基团时，可提高口服生物利用度，并延长其作用时间。增加氨基上取代烷基的大小可提高β受体活性，而降低α受体活性。在α碳位的取代可阻断单胺氧化酶(MAO)的氧化作用，延长药物作用时间。肾上腺素受体激动药种类较多，如去甲肾上腺素、间羟胺、去氧肾上腺素、甲氧明、肾上腺素、多巴胺、麻黄碱、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺。基于结合受体的不同，其作用机制略有不同，其中以肾上腺素、去甲肾上腺素及去氧肾上腺素为代表，三者的异同如表2所示。
[0008]表1肾上腺素受体类型与分布
[0009][0010]表2不同肾上腺素受体激动药的异同
[0011][0012]ESD术前行粘膜下注射的主要目的在于分离粘膜肿物与下层组织结构，在此，我们并不关注肾上腺素受体激动药的β受体激动作用。去氧肾上腺素主要刺激单一的α1受体，有明显的血管收缩作用，作用与去甲肾上腺素类似，但较弱而持久，毒性较小，且去甲肾上腺
素无皮下注射/肌注用法，可能原因在于其局部浓度过高时容易引起组织缺血坏死。ESD术中要求粘膜下注射液既能有效持久地收缩术区周围小血管，同时又要避免小血管过度收缩导致组织坏死，去氧肾上腺素从药理机制、作用效果及时长、给药方式等方面，均比其他肾上腺素受体激动药具有优势。
[0013]现有技术存在的缺点：
[0014]1)生理盐水作为粘膜下注射液存在的缺点包括水垫维持时间短，需反复进行粘膜下注射操作，延长ESD手术操作时间。
[0015]2)高渗性溶液作为粘膜下注射液的缺点包括水垫维持时间尚未能令人满意，仍需在术中进行数次注射操作。
[0016]3)高粘性高分子液体作为粘膜下注射液的缺点为注射难度较大，部分液体价格昂贵，且处于动物实验阶段，未能投入临床使用。

技术实现思路

[0017]本专利技术的目的在于提供一种粘膜下注射液，本专利技术开发的粘膜注射液既能较长时间维持粘膜下液体垫，保证ESD术中操作顺利，又能在术后被人体组织无害吸收，不影响术区恢复。
[0018]为实现上述目的，所采取的技术方案：一种粘膜下注射液，包括以下组分：羧甲基纤维素钠和去氧肾上腺素。
[0019]其中羧甲基纤维素钠属于食品级的增稠剂，目前已作为眼科用药广泛应用于临床，因此，我们认为羧甲基纤维素钠可在ESD术中作为高渗性高粘性溶液，保证粘膜下注射所形成的水垫维持时间满足ESD手术操作所需，无需反复多次行粘膜下注射操作，可缩短ESD手术时间；去氧肾上腺素局部给药时具有收缩小血管作用，可减少ESD术中出血量，保持术区视野清晰干净；美兰溶液作为染色剂，可在病灶与肌层之间形成明显的蓝色界限，减少ESD术中穿孔的发生风险。
[0020]优选地，所述粘膜下注射液包括以下质量体积比浓度的组分：羧甲基纤维素钠0.025
‑
0.2％，去氧肾上腺素0.05
‑
0.1％。
[0021]优选地，所述粘膜下注射液包括以下质量体积比浓度的组分：羧甲基纤维素钠0.05％，去氧肾上腺素0.1％。
[0022]优选地，所述粘膜下注射液还包括美兰溶液。
[0023]优选地，所述美兰溶液在所述粘膜下注射液中的质量体积比浓度为0.001
‑
0.02％。
[0024]优选地，所述粘膜下注射液还包括注射用水。
[0025]优选地，所述注射用水为灭菌注射用水。
[0026]优选地，所述羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠粉末。
[0027]有益效果：
[0028]本专利技术粘膜下注射液为预混溶液，临床上可直接使用，操作简单方便。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种粘膜下注射液，其特征在于，包括以下组分：羧甲基纤维素钠和去氧肾上腺素。2.根据权利要求1所述的粘膜下注射液，其特征在于，包括以下质量体积比浓度的组分：羧甲基纤维素钠0.025
‑
0.2％，去氧肾上腺素0.05
‑
0.1％。3.根据权利要求2所述的粘膜下注射液，其特征在于，包括以下质量体积比浓度的组分：羧甲基纤维素钠0.05％，去氧肾上腺素0.1％。4.根据权利要求1所述的粘膜下注射液，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：黎建军，贺龙君，罗琳娜，吴攸，
申请(专利权)人：中山大学肿瘤防治中心中山大学附属肿瘤医院，中山大学肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：