LPA受体拮抗剂及其用途制造技术

本公开整体涉及结合溶血磷脂酸受体1(LPAR1)并充当LPAR1的拮抗剂的化合物。本公开还涉及这些化合物用于制备用于通过结合LPAR1来治疗疾病和/或病症(包括纤维化和肝病诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的药物的用途。非酒精性脂肪性肝炎(NASH))的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】LPA受体拮抗剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据美国35 U.S.C.
§
119(e)要求2020年6月3日提交的美国临时申请63/034190的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文用于所有目的。


[0003]本公开涉及结合溶血磷脂酸(LPA)受体(诸如LPAR1)并充当其拮抗剂的化合物。本公开还涉及化合物用于治疗和/或预防与一种或多种LPA受体相关的疾病和/或病症(例如LPAR1相关的疾病或病症)的用途。

技术介绍

[0004]溶血磷脂酸(单酰基
‑
甘油
‑3‑
磷酸酯，LPA)是可例如通过酶自分泌运动因子由溶血磷脂酰胆碱(LPC)制得的一类生物活性磷脂。典型的LPA具有甘油、在sn
‑
1位置处的酯键连接的脂肪酸以及在sn
‑
3位置处的磷酸酯头部基团。已经鉴定出具有各种脂肪酸的LPA，包括棕榈酰LPA(16:0)、硬脂酰LPA(18:0)、油酰基LPA(18:1)、亚油酰基LPA(18:2)和花生四烯酰基LPA(20:4)。LPA通过视紫红质样G蛋白偶联受体(GPCR)家族施加广泛的细胞应答，诸如增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵入和形态发生。已经对六种LPA受体进行了表征，并且发现它们的组织分布和下游信号传导通路不同。这六种LPA受体通常可互换地称为LPAR1
‑
6(基因)或LPA1
‑
6(蛋白质)。已经显示LPA受体介导的信号传导影响许多生物过程，诸如伤口愈合、免疫、致癌、血管新生和神经形成。
[0005]涉及LPA受体缺陷型小鼠或某些工具化合物的体内研究已经表明LPA受体在多种疾病(包括癌症、纤维化、炎症、疼痛和心血管疾病)中作为可能的药物靶标的潜能。最近，已经在临床上结合纤维化疾病状态(诸如特发性肺纤维化(IPF)和全身性硬化症)研究了LPAR1拮抗剂。
[0006]但仍然需要具有期望的选择性、效力、代谢稳定性或减少的有害作用的LPA拮抗剂。

技术实现思路

[0007]本公开提供了可用作溶血磷脂酸受体1(LPAR1)的抑制剂的化合物。本公开还涉及化合物用于通过所述化合物结合LPAR1来治疗和/或预防疾病和/或病症的用途。
[0008]在一个实施方案中，本文提供了式(I)的化合物，
[0009][0010]或其药学上可接受的盐、
[0011]其中：
[0012]R1为氢或任选地被1至3个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷氧基和C3‑
10
环烷基；或者
[0013]R1为任选地被1至3个取代基取代的C3‑6环烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷氧基和C1‑6烷基；
[0014]可以相同或不同的每个R2独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至10元杂环基、6至10元芳基、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、
–
N(R
2A1
)(R
2A2
)、
‑
O
‑
R
2A1
、
‑
S
‑
R
2A1
、
–
C(O)N(R
2A1
)(R
2A2
)、
–
NR
2A1
C(O)R
2A2
、
‑
NR
2A1
C(O)N(R
2A2
)(R
2A3
)、
–
S(O)0‑2R
2A1
、
–
S(O)2N(R
2A1
)(R
2A2
)和
–
NR
2A1
S(O)2R
2A2
，其中每个R
2A1
、R
2A2
和R
2A3
独立地为氢或C1‑6烷基，其中每个R2烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1至4个可以相同或不同的R
2B
取代，其中每个R
2B
独立地为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、卤素或氰基；
[0015]可以相同或不同的每个R3独立地选自氘、卤素、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或C1‑4烷氧基，其中每个C1‑6烷基和C3‑
10
环烷基任选地被1至3个卤素取代；
[0016]R4为任选地被1至3个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷氧基、
‑
C(O)N(R
4A1
)和
‑
N(R
4A1
)(R
4A2
)，其中每个R
4A1
和R
4A2
独立地为H、C1‑6烷基或C3‑
10
环烷基；或者
[0017]R4为C3‑6环烷基或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；
[0018]m为0、1、2、3或4；
[0019]n为0、1、2或3；
[0020]o为0、1、2或3；
[0021]X1、X2和X3各自独立地选自CH和N；
[0022]每个U独立地为
‑
CH＝、
‑
CH2‑
、
‑
N＝、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；
[0023]每个Y1和Y2独立地为氢、氘或任选地被1至3个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自氘、卤素、氰基、C2‑3炔基、C1‑4烷氧基和
‑
C(O)NH
‑
(C1‑4H3‑9)；并且
[0024]Z为C1‑8烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C6‑
12
芳基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基、或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自选自C1‑4烷氧基和卤素；或者
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1为氢或任选地被1至3个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷氧基和C3‑
10
环烷基；或者R1为任选地被1至3个取代基取代的C3‑6环烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷氧基和C1‑6烷基；可以相同或不同的每个R2独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至10元杂环基、6至10元芳基、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、
–
N(R
2A1
)(R
2A2
)、
‑
O
‑
R
2A1
、
‑
S
‑
R
2A1
、
–
C(O)N(R
2A1
)(R
2A2
)、
–
NR
2A1
C(O)R
2A2
、
‑
NR
2A1
C(O)N(R
2A2
)(R
2A3
)、
–
S(O)0‑2R
2A1
、
–
S(O)2N(R
2A1
)(R
2A2
)和
–
NR
2A1
S(O)2R
2A2
，其中每个R
2A1
、R
2A2
和R
2A3
独立地为氢或C1‑6烷基，其中每个R2烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1至4个可以相同或不同的R
2B
取代，其中每个R
2B
独立地为C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、卤素或氰基；可以相同或不同的每个R3独立地选自氘、卤素、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或C1‑4烷氧基，其中每个C1‑6烷基和C3‑
10
环烷基任选地被1至3个卤素取代；R4为任选地被1至3个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷氧基、
‑
C(O)N(R
4A1
)和
‑
N(R
4A1
)(R
4A2
)，其中每个R
4A1
和R
4A2
独立地为H、C1‑6烷基或C3‑
10
环烷基；或者R4为C3‑6环烷基或具有1或2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至6元杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；o为0、1、2或3；X1、X2和X3各自独立地选自CH和N；每个U独立地为
‑
CH＝、
‑
CH2‑
、
‑
N＝、
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；每个Y1和Y2独立地为氢、氘或任选地被1至3个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自氘、卤素、氰基、C2‑3炔基、C1‑4烷氧基和
‑
C(O)NH
‑
(C1‑4H3‑9)；并
且Z为C1‑8烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C6‑
12
芳基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基、或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自选自C1‑4烷氧基和卤素；或者Y1和Z与它们所连接的碳一起形成C3‑6环烷基、C6‑
12
芳基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元杂环基、或具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至12元杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C6‑
10
芳基和卤素，其中所述C1‑4烷基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自C1‑4烷氧基和卤素，并且其中所述C6‑
10
芳基任选地被1至3个取代基取代，这些取代基可以相同或不同，各自独立地选自C1‑4烷基、C1‑4烷氧基和卤素，并且Y2为氢或氘。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)：3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为任选地被1至3个取代基取代的C1‑3烷基，这些取代基可以相同或不同，独立地选自氰基和F。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为
‑
CH3。6.根据权利要求1或3至5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)：
其中：R1为氢；每个R2独立地选自氘、氰基、羟基、卤素、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基或C1‑4烷氧基，其中所述C1‑6烷基或C3‑
10
环烷基任选地被1至3个卤素取代；W1为
‑
CH2‑
；W2为
‑
CH＝、
‑
CH2‑
或
‑
O
‑
；W3为
‑
CH＝、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；并且p和q各自独立地为0或1。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIa)：8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为0且q为0。9.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为0且q为1。10.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1且q为1。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIa)：
其中：m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIb)：其中：m为0、1、2、3或4；并且o为0、1、2或3。13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIc)：
其中：m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIId)：其中：m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIe)：
其中：m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。16.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIf)：其中：m为0、1、2或3；并且o为0、1、2或3。17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIg)：
其中：m为0、1、2、3或4；并且o为0、1、2或3。18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVa)：其中m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVb)：
其中m为0、1、2、3或4；并且o为0、1、2或3。20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVc)：其中m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。21.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVd)：
其中m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。22.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVe)：其中m为0、1或2；并且o为0、1或2。23.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVf)：
其中m为0、1或2；并且o为0、1、2或3。24.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVg)：其中m为0、1或2；并且o为0、1或2。25.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVh)：
其中m为0、1或2；并且o为0、1或2。26.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVi)：其中m为0、1或2；o为0、1、2或3。27.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IVj)：
其中m为0、1、2、3或4；并且o为0、1、2或3。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中o为0或1。30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0且o为0。31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1且o为0。32.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2且o为0。33.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0且o为1。34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中可以相同或不同的每个R2独立地选自氢、卤素、氰基、氧代基、C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至10元杂环基、6至10元芳基、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至10元杂芳基、
–
N(R
2A1
)(R
2A2
)、
‑
O
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：BW菲利普斯，DT唐，C文卡塔拉马尼，KS杨，A扎戈斯卡，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：