一种2(1-(巯基)环丙基)乙酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2(1

【技术实现步骤摘要】
一种2(1
‑
(巯基)环丙基)乙酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种2(1
‑
(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]孟鲁司特钠(Montelukast sodium)，一种用于治疗支气管哮喘的药物，通过特异性抑制气道平滑肌中的半胱氨酰白三烯受体，预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸性粒细胞浸润和支气管痉挛，从而改善支气管炎症，控制哮喘症状。由默克公司研发生产并与1992年上市，于1999年获得国家食品药品监督管理局批准后，2002年在我国上市。
[0003]式1化合物2(1
‑
(巯基甲基)环丙基)乙酸是制备孟鲁司特钠的重要中间体，其化学结构式如下所示：
[0004][0005]1996年，专利US5523477中公开了一种通过亚硫酰氯在碱性环境中将1,1
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环丙基二甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再用碘化钠和氰化钠处理以提供相应的羟基
‑
腈，最终开环合成1
‑
巯基甲基环丙基乙酸，但此制备方法反应收率低，原料利用率低，同时副产物生成较多，不利于后处理，因此生产成本高，不适合大规模生产，具体合成路线如下：
[0006][0007]在专利US5270324中公开了一种氟化羟基烷基喹啉酸作为白三烯拮抗剂的制备方法，起始原料1,1
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环丙基二甲酸乙酯通过还原反应得到1,1
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环丙基二甲醇，再经多步转化制备1
‑
巯基甲基环丙基乙酸，反应过程中使用了剧毒试剂NaCN与CH2N2，生产难度较大；反映在对单苯甲酰基起保护作用二醇不仅价格昂贵且选择性差，容易产生浪费，且此方法反应步骤多，总产率低，不适用于大规模生产，具体合成路线如下：
[0008][0009]从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是产品收率低，生产成本高，大规模生产较为困难。
[0010]因此，目前亟需寻找一种生产成本低、反应路线短、产物率高的合成方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种2(1
‑
(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，解决的问题是如何实现降低生产成本，减少反应步骤提高产率的制备方法。
[0012]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种2(1
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(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0013]S1：将式4化合物溶于有机溶剂中，加入N,N
′‑
二甲基硫脲与N
‑
溴代丁二酰亚胺，生成产物式3化合物；
[0014]S2：将式3化合物溶于有机溶剂中，加入硫脲，调节溶液pH为5，真空脱去溶剂后得到式2化合物；
[0015]S3：将式2化合物溶于有机溶剂中，加入水和无机碱，在氮气保护下加热反应，反应完成后调节pH为3.5，浓缩后得到最终产物式1化合物。
[0016]总合成路线为：
[0017][0018]式1化合物结构式为：
[0019][0020]式2化合物结构式为：
[0021][0022]式3化合物结构式为：
[0023][0024]式4化合物结构式为：
[0025][0026]本专利技术将1
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羟基甲基环丙烷乙酸甲酯作为反应起始原料，在N,N
′‑
二甲基硫脲的催化下与N
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溴代丁二酰亚胺发生反应，溴取代反应原料上的羟基，生成了中间产物2
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(1
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(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯，再经过与硫脲的反应，将溴取代出去，最后经过碱解将COOMe基团转化为羧基，并脱去巯基保护基，最终得到式1化合物孟鲁司特钠中间体，反应过程中未使用氰化钠等氰化物作为催化剂及反应原料，并且整条路线反应条件较为温和，降低了生产过程中的操作难度，硫脲及硫脲衍生物较为容易获取，琥珀酰亚胺副产物可回收再利用。
[0027]在上述2(1
‑
(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S1步骤中有机溶液选用二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮其中一种。作为最优选，选用二氯甲烷时溶解的更快，反应更加稳定。
[0028]在上述2(1
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(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S1步骤中加入式4化合物与N,N
′‑
二甲基硫脲质量比为1:0.45，反应最完全，副产物生成最少。
[0029]在上述2(1
‑
(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S1步骤中加入式4化合物与N
‑
溴代丁二酰亚胺质量比为1:1.5，反映最完全，底物利用率较高，不浪费原料。
[0030]在上述2(1
‑
(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S2步骤中有机溶液可选用无水乙醇、甲醇或乙醚其中一种。作为最优选，选用无水乙醇时反应较为稳定，产物纯度较高。
[0031]在上述2(1
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(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S2步骤中溶液pH值调整可选用稀盐酸或冰醋酸其中一种。作为最优选，选用稀盐酸时副产物生成较少。
[0032]在上述2(1
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(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中有机溶剂选用甲醇、四氢呋喃或乙醇其中一种。作为最优选，选用甲醇时能够避免生成杂酯，产物收率较高。
[0033]在上述2(1
‑
(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中有机溶剂与水的比例为4:1，加快反应速度。
[0034]在上述2(1
‑
(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中无机碱选用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾其中一种。作为最优选，选用氢氧化锂时反应较为温和，产物纯度较高。
[0035]在上述2(1
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(巯基甲基)环丙基)乙酸的制备方法中，作为优选，所述S3步骤中无机碱与底物质量比为3:1，能够提高反应收率。
[0036]综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
[0037]1.本专利技术中未使用氰化钠等剧毒化合物作为氰化试剂，减少了对环境的污染，增加了反应过程中的安全系数，同时整条路线的反应条件都较为温和，降低了生产过程中的操作难度，利于生产。
[0038]2.本专利技术中使用的硫脲及硫脲衍生物皆为容易获取的化合物，琥珀酰亚胺副产物可进行回收再利用，降低了生产成本的同时产物收率较高。
附图说明
[0039]图1为本专利技术合成路线；
[0040]图2为本专利技术式1化合物结构式；
[0041]图3为本专利技术式2化合物结构式；
[0042]图4为本专利技术式3化合物结构式；
[0043]图5为本专利技术式4化合物结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2(1
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(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：S1：将式4化合物溶于有机溶剂中，加入N,N
′‑
二甲基硫脲与N
‑
溴代丁二酰亚胺，生成产物式3化合物；S2：将式3化合物溶于有机溶剂中，加入硫脲，调节溶液pH为5，真空脱去溶剂后得到式2化合物；S3：将式2化合物溶于有机溶剂中，加入水和无机碱，在氮气保护下加热反应，反应完成后调节pH为3.5，浓缩后得到最终产物式1化合物。2.根据权利要求1所述的一种2(1
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(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中有机溶液选用二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮其中一种。3.根据权利要求1所述的一种2(1
‑
(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中加入式4化合物与N,N
′‑
二甲基硫脲质量比为1:0.45。4.根据权利要求1所述的一种2(1
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(巯基)环丙基)乙酸的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中加入式4化合物与N
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【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，庞小召，童林，任强，徐雪峰，
申请(专利权)人：宿迁盛基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：