用于硬化的组合物和方法技术

本公开尤其涉及用于在不使用过度压缩力的情况下改进硬度，从而保存压缩敏感性或压力敏感性活性成分的组合物和方法等。本公开还涉及用于制备在低水活度下具有高拉伸强度的压缩后硬化材料的组合物和方法。缩后硬化材料的组合物和方法。缩后硬化材料的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于硬化的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用本申请是国际申请，其要求2020年5月15日提交的美国临时申请号63/025,362的优先权，其整体以引用的方式并入本文。


[0002]本公开尤其涉及用于在不使用过度压缩力的情况下改进硬度，从而保存压缩敏感性或压力敏感性活性成分的组合物和方法等。本公开还涉及用于制备在低水活度下具有高拉伸强度的压缩后硬化材料的组合物和方法。

技术介绍

[0003]许多工业标准粘合剂不能为活性药物成分(API)，益生菌和其他对水分、温度或压力敏感的材料提供足够的保护，其中的一种或多种可以受益于工业标准粘合剂，以随着时间的推移增加片剂硬度。因此，工业标准粘合剂表现出不期望的特性；包括在低活性水条件下可压片性降低、在低压缩力下片剂拉伸强度差导致需要更高的压缩力、或一些产品需要使用湿度或热量的专门固化方法以形成硬片剂。存在对于保存活性成分功能性并使用降低的压力、低湿度环境产生高片剂拉伸强度的粘合剂的需要。
附图说明
[0004]将参照附图进一步解释当前公开的实施方案。附图大体上示出了当前公开的实施方案的原理。
[0005]图1A
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B示出了(A)比较使用可商购的材料(PH102、Mannogem XL、Compressol SM和实验性Buchi喷雾干燥样品)制备的剂型的压缩力(千牛顿；kN)、初始硬度(千克力(kilopond)；kP)和24小时后硬度的条形图，和(B)比较所述剂型的硬度变化百分比的条形图；图2A
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B示出了(A)比较使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物制备的剂型的压缩力、初始硬度和24小时后硬度的条形图，和(B)比较所述剂型的硬度变化百分比的条形图；图3A
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B示出了(A)比较使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物以及包含山梨糖醇和麦芽糖醇的不同混合物的组合物制备的剂型的压缩力、初始硬度和24小时后硬度的条形图，和(B)比较所述剂型的硬度变化百分比的条形图；图4A
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B示出了(A)比较使用在约7.7kP与8.8kP之间的压缩力形成剂量组合物后保存的菌落形成单位(CFU)的百分比的条形图，和(B)相对于用于使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物以及包含山梨糖醇和麦芽糖醇的不同混合物的组合物制备剂型的压缩力归一化的形成剂型后保存的CFU的百分比的条形图；图5示出了相对于用于制备剂型的压缩力归一化的使用包含不同浓度的山梨糖醇或麦芽糖醇的压缩后硬化组合物以及包含山梨糖醇和麦芽糖醇的不同混合物的组合物制
备的剂型的硬度；图6示出了灰黄霉素从由可直接压缩的乳糖和80:10:10甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇共喷雾干燥方法制造的片剂中的溶出；图7示出了上述制剂在不同压缩力下在t0和t24下的硬度值；图8示出了阿昔洛韦从用不同粘合剂体系制造的片剂中的溶出释放；图9示出了本公开的压缩的MUPS片剂。
[0006]尽管上述附图阐述了当前公开的实施方案，但是如讨论中所指出的，也可以考虑其他实施方案。本公开通过代表性而非限制性的方式呈现了说明性实施方案。本领域技术人员可以设计出许多其他修改和实施方案，它们落入当前公开的实施方案的原理的范围和精神内。
具体实施方式
[0007]概述在某些实施方案中，本公开大体上涉及在API、益生菌和其他压力和/或水分敏感性材料的递送中的可直接压缩的粘合剂。更具体地，本公开涉及在低活性水条件下提供高可压片性的基于多元醇的共处理材料。所述共处理材料包括在压缩时的根据压缩力的高初始片剂硬度(拉伸强度)和在保持时间后的片剂硬度的大幅增加，而不需要通过水分或温度激活。在本公开的某些实施方案中，使用共处理的材料的灵活性和简单性在益生菌的菌落形成单位方面或在高度工程化的营养药物和药物活性成分方面高度保留。
[0008]本公开的某些实施方案具有许多优于已知片剂粘合剂的益处和优点。最值得注意地，本公开的某些实施方案中的粘合剂在低活性水条件下没有表现出如在大多数工业标准粘合剂中观察到的降低的可压片性。本文所述的本公开的某些实施方案利用了随着时间的推移而增加硬度的独特机制，所述机制不依赖于通过水分或温度激活，而是仅通过直接压缩激活。通过使用这种替代的固化机制，本公开的某些实施方案提供了对API、益生菌以及其他对水分、温度或压力敏感的材料的保护，所述保护是其他报道的固化方法的基础。
[0009]本公开的某些实施方案避免了引起材料进一步固结的固化，如对于糖和聚合物观察到的水分激活硬化。与其他固化方法相比，这导致对于本公开的每次硬度增加，崩解时间自然减少更少。相对于被压缩到此硬度的材料，本公开的共处理材料通过在硬度增加期间保持片剂孔隙率进一步提供了改进API的崩解和溶出的能力。
[0010]在改进加工成本和持续维护的成本方面存在益处。本公开的某些实施方案所具有的灵活性的实际实例在于，其能够使用比常规片剂粘合剂低的压缩力产生高片剂拉伸强度。例如，用户说明书可能要求通过直接压缩使材料固结所经受的压力保持足够低，以确保活生物体或用于掩味或直接递送的功能性包衣的完整性。
[0011]类似地，本公开的直接压缩粘合剂的机械特征允许它们用于几种药物和营养制品制造方法，其中通过固结处理载体以产生坚固且功能性的最终产品。如先前所讨论，其使用的简单性使其不受在其他粘合剂体系中产生固化效果所使用的专门的另外处理(如湿度或温度)的影响。
[0012]因此可以看出，本公开的某些实施方案提供了一种新型解决方案，其通过降低在低湿度环境内的压力成功地减少了活性成分功能性的损失。
[0013]现有的可商购的经粒化以提高可压片性的粘合剂或制剂典型地需要大于10kN的施加压缩力以获得满足坚固性要求的所得片剂。对于活性物质浓度较高的制剂，所需的压缩力可以相当高，例如20kN或更高。片剂的坚固性典型地以所得片剂的脆碎度和硬度表示。片剂硬度通常以N或千克力(Kp)为单位表示。1千克力相当于9.81N。所需片剂的典型硬度值取决于片剂的大小和形状以及最终用途(例如，咀嚼片和ODT可以具有较高的脆碎度，并且由于它们典型地不在下游被包衣而仍然是可接受的)。尽管难以概括，目标硬度的合理经验法则将是80
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120N或8
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10Kp。配方设计师可以使用拉伸强度作为达到片剂硬度的手段，因为这去除了对于考虑形状和尺寸影响的需要。可以达到至少1.5MPa的拉伸强度。对于约3.7mm厚的11.3mm片剂，这将等于约100N的硬度。如果使用硬度(以Kp计)与压缩力(以Kn计)的比率，将可以看到大于1的比率，以得到具有合适坚固性的片剂。除了脆碎度外，还需要考虑硬度值。尽管脆碎度的专论极限小于1％，但许多配方设计师的目标是脆碎度小于0.5％或更低。其原因是所得片剂需要耐受进一步的下游加工，如包衣和包装。现有的可商购的粘合剂随时间的推移表现出有限的压缩后硬化。如图1A
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B中所示，在约8
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种赋形剂体系，其为两种或更多种多元醇的共处理组合，当压缩时，其给出具有给定硬度的片剂、糯米纸囊剂、压片或带剂，所述片剂、糯米纸囊剂、压片或带剂在进一步加工或储存后的硬度值增加至少约50％。2.权利要求1所述的赋形剂体系，其中所述两种或更多种多元醇独立地选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇和乳糖醇。3.权利要求1或2所述的赋形剂体系，其中一种主要多元醇(如甘露糖醇)以约35重量％至约99重量％的范围存在。4.权利要求1至3中任一项所述的赋形剂体系，其中一种主要多元醇(如甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇)以约35％至约99％的范围存在，并且所述赋形剂体系还包含另一种影响功能性的多元醇或赋形剂。5.权利要求1至4中任一项所述的赋形剂体系，其中次要多元醇中的一种是山梨糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。6.权利要求1至5中任一项所述的赋形剂体系，其中所述次要多元醇中的一种是麦芽糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。7.权利要求1至6中任一项所述的赋形剂体系，其中所述次要多元醇中的一种是木糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。8.权利要求1至7中任一项所述的赋形剂体系，其中所述次要多元醇中的一种选自赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇，并且以约0.1％至约50％的范围存在。9.权利要求1至8中任一项所述的赋形剂体系，其中共处理过程选自喷雾干燥、喷雾凝结、制粒、冻干、流化床制粒、挤出球化和美式干法制粒(chilsonation)。10.权利要求1至9中任一项所述的赋形剂体系，其还包含活性大麻二酚。11.权利要求1至11中任一项所述的赋形剂体系，其还包含硅胶、蒸气沉积二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸铝镁或二氧化硅。12.权利要求1至12中任一项所述的赋形剂体系，其还包含盐和润滑剂中的一种或多种。13.权利要求12所述的赋形剂体系，其中所述盐或所述润滑剂选自硼酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Carbowax(PEG)4000
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6000、硬脂酸、油酸钠、Sterotex、苯甲酸钠、滑石粉、乙酸钠、蜡、十二烷基硫酸钠、Stear
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O
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Wet、十二烷基硫酸镁、山嵛酸甘油酯和氢化油。14.权利要求12至13中任一项所述的赋形剂体系，其中所述盐或所述润滑剂的浓度在总组合物重量的约0.1％与5％之间，其中所述总组合物包含所述两种或更多种多元醇、所述盐或所述润滑剂，任选地选自硅胶、蒸气沉积二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸铝镁和二氧化硅中的一种或多种，任选地活性成分，和任选地赋形剂。15.权利要求1至14中任一项所述的赋形剂体系，其中在进一步加工或储存后，所述片剂、糯米纸囊剂、压片或带剂的硬度值增加至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约110％、至少约120％、至少约130％、至少约140％、至少约150％、至少约160％、至少约170％、至少约180％、至少约190％、至少约200％、至少约210％、至少约220％、至少约230％、至少约240％、或至少约250％、至少约300％、至少约350％或至少约400％。
16.权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。17.权利要求16所述的赋形剂体系，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。18.权利要求1至17中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系包含通过活性水测定的约0.0225至约0.4的初始含水量。19.权利要求1至17中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的初始含水量。20.权利要求1至19中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.01至约0.5的最终含水量。21.权利要求20所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.022至约0.4的最终含水量。22.权利要求1至21中任一项所述的赋形剂体系，其中所述赋形剂体系在进一步加工或储存后包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的最终含水量。23.一种由权利要求1至22中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其包含所述赋形剂体系和一种或多种其他赋形剂，所述其他赋形剂选自硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸二钙、纤维素、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、蒸气沉积二氧化硅、PEG、滑石粉、香料、色料、碳酸钙、环糊精、明胶、纤维素醚、甜味剂、硬脂酸、柠檬酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、甲基纤维素、聚山梨糖醇酯、二氧化钛、淀粉、超级崩解剂、藻酸盐、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、聚右旋糖、右旋糖和PVP。24.权利要求23所述的剂型，其还包含选自活性药物成分、营养成分、兽医产品、益生菌、洗涤剂和食品补充剂中的一种或多种。25.权利要求23至24中任一项所述的剂型，其中所述剂型的重量在约10mg至约4500mg的范围内。26.权利要求25所述的剂型，其中所述剂型的重量在约10mg至约100mg、约100mg至约500mg、约500mg至约1000mg、约1000mg至约2000mg、约2000mg至约3000mg或约3000mg至约4000mg的范围内。27.权利要求23至26中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含通过活性水测定的约0.0225至约0.4的初始含水量和/或约24小时后通过活性水测定的约0.15的含水量。28.权利要求23至27中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的初始含水量。29.权利要求23至28中任一项所述的剂型，其中所述剂型在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.01至约0.5的最终含水量。30.权利要求29所述的剂型，其中所述剂型在进一步加工或储存后包含通过活性水测定的约0.022至约0.4的最终含水量。31.权利要求23至30中任一项所述的剂型，其中所述剂型在进一步加工或储存后包含通过干燥失重或卡尔费休测定的约0.05％至约5.0％的最终含水量。32.权利要求23至31中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含约0.6千克力(kP)至约20kP的初始硬度。
33.权利要求23至32中任一项所述的剂型，其中所述剂型包含约0.05％至约5％的初始脆碎度。34.权利要求23至33中任一项所述的剂型，其中，在储存或进一步加工后，所述剂型的硬度在约1.6kP与约50kP之间。35.权利要求23至34中任一项所述的剂型，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。36.权利要求35所述的剂型，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。37.一种由权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其还包含益生菌。38.权利要求37所述的剂型，其中所述益生菌CFU在压实前在预期标签要求的100％的范围内，在初始压实后，所述益生菌CFU计数减少小于约0.1％至约50％。39.一种由权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其还包含益生菌，其中益生菌载量在最终剂型的约0.1重量％至约50重量％之间的范围内，其中在进一步加工或储存后，CFU计数大致相同，并且其中所述剂型的硬度增加至少约50％。40.如权利要求39所述的剂型，其中，在进一步加工或储存后，所述剂型的硬度增加至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约100％、至少约110％、至少约120％、至少约130％、至少约140％、至少约150％、至少约160％、至少约170％、至少约180％、至少约190％、至少约200％、至少约210％、至少约220％、至少约230％、至少约240％、或至少约250％、至少约300％、至少约350％或至少约400％。41.一种由权利要求1至15中任一项所述的赋形剂体系制造的剂型，其还包含一种或多种压力敏感性组分。42.权利要求41所述的剂型，其中所述压力敏感性组分是控释或掩味的丸粒、颗粒(granule)、核或颗粒(particle)，其含有活性药物、成分、营养成分、兽医成分、益生菌、维生素、洗涤剂或食品补充剂。43.权利要求42所述的剂型，其包含活性药物成分，其中所述活性药物成分是阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、愈创甘油醚、氯雷他定、右美沙芬、伪麻黄碱、法莫替丁、西替利嗪、尼古丁、氨氯地平、西地那非、昂丹司琼、洛哌丁胺、他达拉非、苯并二氮杂卓、氯吡格雷、非诺贝特、大麻二酚、单硝酸异山梨糖醇酯、左甲状腺素、赖诺普利、氯沙坦、洛伐他汀、二甲双胍、孟鲁司特、奥美拉唑、帕罗西汀、泼尼松龙、辛伐他汀、文拉法辛或唑吡坦。44.权利要求23至43中任一项所述的剂型，其中所述剂型旨在用于人或动物(兽医)用途。45.权利要求37至44中任一项所述的剂型，其中所述两种或更多种多元醇包括甘露糖醇、山梨糖醇和麦芽糖醇。46.权利要求45所述的剂型，其中甘露糖醇:山梨糖醇:麦芽糖醇的重量比为约80:10:10或约70:20:10。47.一种得自权利要求1至22中任一项所述的赋形剂体系的压片，其中所述压片是咀嚼片、吞咽片、ODT、锭剂、速溶片、双层片、三层片、小片、颗粒、硬胶囊塞或泡腾片。48.一种固体剂型，其包含：
(i)共处理以形成均质材料的两种或更多种多元醇，所述两种或更多种多元醇独立地选自甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、氢化淀粉水解产物、异麦芽酮糖醇、乳糖醇，其中所述两种或更多种多元醇包含以约5重量％至约25重量％的量存在的第一多元醇和以5重量％至25重量％的量存在的第二多元醇；以及(ii)一种或多种压缩敏感性或压力敏感性活性成分，其中(1)用于形成所述固体剂型的固体剂型的硬度(kP)/压缩力(kN)在储存小于约24小时后为至少约2.0，和/或(2)所述固体剂型包含在时间t0的第一硬度和在时间t1的第二硬度，所述第二硬度比所述第一硬度大至少约50％，其中所述时间t1是在所述时间t0后约4小时、约8小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时。49.权利要求48所述的固体剂型，其中所述固体剂型包含小于约0.7、小于约0.6、小于约0.5、小于约0.4、小于约0.3、小于约0.2、小于约0...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：SPI制药公司，
类型：发明
国别省市：