一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，涉及一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物，具体涉及一种增强化疗药物治疗耐药性肿瘤并抑制其肺转移的组合物及其联合制剂和构建方法。所述的组合物由氨溴索、普朗尼克与磷脂类材料组成；该组合物可以逆转耐药肿瘤细胞对化疗药物的耐药性、抑制肿瘤细胞的生长和增殖并抑制肿瘤细胞的肺转移。本发明专利技术还提供了所述组合物的制剂，包括含氨溴索、磷脂和普朗尼克组合物溶液、脂质体与胶束制剂，所述组合物能显著性提高化疗药物对耐药性肿瘤的细胞毒作用、体内抗肿瘤效果，并抑制耐药性肿瘤的肺转移。并抑制耐药性肿瘤的肺转移。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物，具体涉及一种增强化疗药物治疗耐药性肿瘤并抑制其肺转移的组合物及其联合制剂的构建和应用。

技术介绍

[0002]现有技术公开了在癌症化疗中，多药耐药(multidrug resistance,MDR)的产生是化疗失败的主要原因。MDR是指恶性细胞对多种分子结构不相关的药物产生耐药的现象，经典的MDR机制是三磷酸腺苷结合盒(ABC)跨膜转运蛋白的过表达，如P
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糖蛋白(P
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glycoprotein)和多药耐药相关蛋白(multidrug resistance
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associated protein,MRP)，过表达的P
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gp导致一种抗癌药物在癌细胞内的积累减少，因此需要增加剂量才能产生同等的毒性。第三代P
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gp抑制剂，如tariquidar，在克服MDR方面表现出了很高的疗效。然而，因为P
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gp在体内内源性和外源性化合物的生理调节中都发挥着重要作用，所以全身使用P
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gp抑制剂具有明显的副作用。因此，限制正常细胞和组织暴露于外排抑制剂是很重要的。有研究报道一种抗癌药物与一种外排抑制剂共给药，可以实现该药物与抑制剂在同一肿瘤细胞群中的共域化，使治疗效果最大化，全身毒性最小化。
[0003]大量研究表明，自噬在肿瘤的发生、发展以及耐药中具有重要作用。相关临床数据表明，在肿瘤治疗过程中，自噬可作为介导MDR的保护机制被激活。因此，抑制肿瘤细胞的自噬可以使耐药癌细胞重新敏感，诱导肿瘤细胞的凋亡，增强化疗药物的细胞毒作用。氨溴索作为一种祛痰剂、肺表面活性物质合成诱导剂，同时还具有抗氧化、抗炎等作用，主要用于呼吸系统疾病。根据文献调研和本申请研究团队实验室的前期研究发现，氨溴索可以调节细胞自噬，例如可以提高神经元和肿瘤细胞中自噬相关蛋白LC3B
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II、p62/SQSTM1的表达水平。目前认为其调节自噬的机制，主要是通过抑制溶酶体和自噬体之间的融合，增加溶酶体的pH，从而阻断自噬通量。
[0004]临床实践显示，多数患者在就医时可能发生不同程度的肿瘤转移，数据显示，原发肿瘤的转移性扩散占实体瘤患者死亡率的90％以上。因此，抑制肿瘤的转移是癌症治疗中十分重要的一部分。基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)是一类高度保守的含锌原子的内切蛋白水解酶，根据作用底物不同，可分为胶原酶、明胶酶、基质溶解酶、巨噬细胞弹性蛋白酶、膜型MMPs，这些酶主要降解各型胶原、明胶蛋白、纤维连接蛋白、层黏连蛋白以及其它细胞外基质。MMPs通过降解肿瘤周围的细胞外基质(ECM)和基底膜，从而促进了肿瘤的侵袭和转移。研究表明，基质金属蛋白酶抑制剂具有明显的抗肿瘤转移的作用。由聚氧乙烯(polyethyleneglycol，PEO)和聚氧丙烯醚(polypropylene oxide,PPO)嵌段组成的三嵌段共聚物普朗尼克是一类常用的两亲性高分子材料，其特殊的嵌段比类型，如P123、P85、P105具有下调MMP
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9表达的生物功能，对肿瘤细胞的转移具有很好的防治作用。
[0005]基于现有技术的研究背景和现状，本申请针对耐药性肿瘤的特点：耐药相关蛋白的高表达和高转移性，利用普朗尼克对耐药性肿瘤外排蛋白和基质金属酶的抑制作用、氨
溴索对耐药性肿瘤细胞的自噬调控作用以及磷脂的细胞和肺组织亲和能力，拟提供一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物，通过一定比例组成的组合物及其制剂，进行多策略多手段的增强化疗药物对耐药性肿瘤的杀伤力，同时抑制耐药性肿瘤向肺部的侵袭和转移，进一步提高抗肿瘤效果。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于基于现有技术的研究背景，针对耐药性肿瘤的特点：耐药相关蛋白的高表达和高转移性，利用普朗尼克对耐药性肿瘤外排蛋白和基质金属酶的抑制作用、氨溴索对耐药性肿瘤细胞的自噬调控作用以及磷脂的细胞和肺组织亲和能力，提供一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物，以增强化疗药物对耐药性肿瘤的杀伤力，同时抑制耐药性肿瘤向肺部的侵袭和转移，提高抗肿瘤效果。
[0007]本专利技术所述的组合物由氨溴索、普朗尼克和磷脂类材料组成，进一步制成为含有氨溴索的普朗尼克脂质体或胶束制剂，所述药物制剂可增强化疗药物治疗耐药性肿瘤并抑制其肺转移。
[0008]更具体的，
[0009]本专利技术提供了一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物，其由氨溴索、普朗尼克与磷脂类材料组成，其中，所述的氨溴索为盐酸氨溴索，英文名为Ambroxol(Ax)，其化学式为反式
‑4‑
[(2
‑
氨基
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3,5
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二溴苄基)氨基]环己醇，分子量为378.1，所述的普朗尼克(Pluronic)包括普朗尼克P105、普朗尼克P85、普朗尼克P123，通用名为泊洛沙姆，是一种由聚氧乙烯(PEO)、聚氧丙烯(PPO)组成的PEO
‑
PPO非离子型三嵌段共聚物，所述的磷脂类材料选自二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、卵磷脂、大豆磷脂。
[0010]本专利技术的增效组合物，进一步制成含氨溴索、普朗尼克、磷脂组合物的溶液、脂质体或胶束制剂；
[0011]其中，氨溴索的剂量浓度范围为5
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100mg/ml；普朗尼克的剂量浓度范围为0.005
‑
5mg/ml；磷脂与普郎尼克的摩尔比为100:1
‑
1:2。
[0012]本专利技术中，所述的溶液制剂通过下述方法制备：
[0013]将氨溴索、普朗尼克与磷脂材料溶于去离子水或PBS中后，进行超声分散制备成组合物溶液。
[0014]本专利技术中，所述的组合物脂质体或胶束制剂采用薄膜分散法制备：
[0015]将磷脂、普郎尼克溶于有机溶剂中，旋蒸除去有机溶剂，随后加入含有氨溴索的去离子水或PBS缓冲液进行水化，超声后通过聚碳酸酯膜进行挤出，最终制得组合物脂质体或胶束制剂。
[0016]本专利技术所述的制备方法中的有机溶剂为三氯甲烷、甲醇、二氯甲烷、乙醇。
[0017]本专利技术进一步提供了所述的治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物在制备增强化疗药物治疗耐药性肿瘤并抑制其肺转移的药物制剂中的用途，
[0018]所述的药物制剂抑制肿瘤细胞的生长和增殖并抑制肿瘤细胞的肺转移；
[0019]所述的化疗药物为紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛紫杉烷类药物或多柔比星、阿柔比星、表柔比星蒽环类化疗药物。
[0020]本专利技术所述的组合物制剂通过静脉注射或吸入途径给药方式给药。
[0021]表1为不同浓度的氨溴索、普朗尼克和磷脂材料组合物和紫杉醇共同孵育A549/T细胞24h、48h和72h后的IC
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值。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物，其特征在于，由氨溴索、普朗尼克与磷脂类材料组成，其中，所述的氨溴索为盐酸氨溴索，英文名为Ambroxol(Ax)，其化学式为反式
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[(2
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氨基
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3,5
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二溴苄基)氨基]环己醇，分子量为378.1，所述的普朗尼克(Pluronic)包括普朗尼克P105、普朗尼克P85、普朗尼克P123，通用名为泊洛沙姆，是一种由聚氧乙烯(PEO)、聚氧丙烯(PPO)组成的PEO
‑
PPO非离子型三嵌段共聚物，所述的磷脂类材料选自二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、卵磷脂、大豆磷脂。2.按权利要求1所述的治疗耐药性肿瘤药物的增效组合物，其特征在于，所述的组合物制成含氨溴索、普朗尼克、磷脂组合物的溶液、脂质体或胶束制剂；其中，氨溴索的剂量浓度范围为5
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100mg/ml；普朗尼克的剂量浓度范围为0.005
‑
5mg/ml；磷脂与普郎尼克的摩尔比为100:1
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【专利技术属性】
技术研发人员：沙先谊，王蕊，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：