用于治疗眼表疾病的制剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗眼表疾病的制剂。具体地，本发明专利技术公开了用于治疗眼表疾病如干眼病的制剂。所述制剂包括分散在载体中的氨溴索或其化学衍生物(例如氨溴索盐酸盐)，并且可以任选地包括生物相容性聚合物以提供延长释放性质。地包括生物相容性聚合物以提供延长释放性质。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗眼表疾病的制剂
[0001]本申请是国际申请日2017年11月10日、国际申请号 PCT/US2017/061108于2019年5月13日进入中国国家阶段、申请号 201780070126.8、专利技术名称“用于治疗眼表疾病的制剂”的申请的分案申请。
[0002]眼睛的眼表是一个复杂的生物区域，该区域维持角膜清晰度，调节泪膜，并保护眼睛免受侵扰。眼表疾病和病症不利地影响眼睛的表面，包括角膜和泪膜。眼表疾病包括干眼病(DED)、慢性DED(也称为“慢性干眼综合征”)、“干眼综合征”或“干性角膜结膜炎”。 DED的症状包括视力不清、刺激、瘙痒、干燥、灼热、光敏感以及由于眼表损伤导致的可能的视力丧失。在美国，估计有320万50岁以上的女性和168万50岁以上的男性受到DED的影响。DED对美国医疗保健系统的年度总负担估计为约38.4亿美元，而美国人口的DED总估计费用估计为约554亿美元。DED的患病率随年龄呈线性增加，并且在亚洲人群中似乎更高。
[0003]目前，干眼被认为是眼表的多因素疾病，其特征在于泪膜的稳态丧失并伴有眼部症状，其中泪膜不稳定性和高渗透压性、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常是病因。本文公开了用于治疗眼表疾病如DED 和相关疾患的制剂和使用方法。所公开的制剂包括分散在载体中的氨溴索(Ambroxol)和/或其一种或多种衍生物。载体可以是基于水的(例如无菌盐水溶液)，并且可以包括各种添加剂，如润滑剂、防腐剂、离子物质、pH调节剂或其它所需添加剂。在一些实施方式中，所公开的制剂包括溶解在载体中的至少一种生物相容性聚合物以提供氨溴索或化学衍生物的延长释放。或者，浸渍有氨溴索或其化学衍生物的生物相容性聚合物作为媒介物提供了药物的延长释放。所公开的制剂被设计成用于局部施加于眼睛，并且可以采取溶液、凝胶、滴剂、软膏、悬浮液、微乳液、纳米颗粒分散体、脂质体、洗剂和/或糊剂等的形式。可以用任何合适的方式，例如手动地(例如用滴眼剂)或用在预定时间段内可控制地释放制剂的装置，将本文描述的制剂施加于眼睛。
[0004]目前治疗DED的临床方法包括局部施加润滑剂以保护粘膜，减缓泪液排出的程序(例如泪点阻塞，其中将泪点塞插入眼睛的泪液排出管以延长泪液停留时间)，改善眼睑中的睑板腺功能以延缓泪液蒸发的疗法，眼罩(例如以眼睛用湿气室的形式)以及施用抗炎剂。在美国以外，对DED的治疗还可以包括刺激眼睛中的水分泌和/或粘液分泌。然而，目前的临床方法对于大部分DED患者来说通常仍然不能提供足够的症状缓解。另外，持续的治疗操作(例如频繁和经常性使用滴眼剂)可能是令人生厌的、苛求的(相对于常规的繁忙日程)并且昂贵的。
[0005]本文描述了用于局部施加于眼睛以治疗DED和相关症状的各种制剂。所公开的制剂和相关方法不同于先前的治疗方法。具体地，本文公开的制剂包括能够刺激结膜(覆盖眼球和眼睑表面的粘膜)的化合物，研究指示其可以有助于维持眼表上的泪膜稳态，例如在调节泪膜的数量和质量方面。
[0006]所公开的制剂可以改善并且在一些情况下治愈眼表疾病，如DED。可以将所公开的制剂制成任何合适的形式，包括但不限于溶液、凝胶、滴剂、乳膏、软膏、悬浮液、分散体、纳米颗粒分散体、乳液、微乳液、脂质体、糊剂或其它所需形式。所公开的制剂包含氨溴索和/或其衍生物。本文所提及的氨溴索具有以下化学式：
[0007][0008]氨溴索
[0009]氨溴索是一种可商购的合成的粘液溶解药物，其有时用于刺激肺中的表面活性剂合成以治疗与粘性或过量粘液相关的呼吸疾病。氨溴索是止咳糖浆中的活性成分，并且也可作为片剂、锭剂、干粉袋、吸入溶液、滴剂、安瓿和泡腾片剂获得。在提交本申请和其优先权文件之前，还没有任何迹象表明氨溴索或其任何化学衍生物可用于治疗眼部疾患，如眼表疾病或DED。
[0010]在本文中使用时，术语“氨溴索衍生物”和“氨溴索的化学衍生物”是指衍生自氨溴索的化合物、氨溴索的前体化合物和氨溴索的盐形式，例如酸加成盐氨溴索盐酸盐[反式
‑4‑
(2
‑
氨基
‑
3,5
‑
二溴苯甲基氨基) 环己醇盐酸盐]。在一些实施方式中，可以在单个制剂中包括超过一种形式的氨溴索。例如，在一些实施方式中，制剂可以包括至少第一氨溴索衍生物和至少第二氨溴索衍生物。在这些和其它实施方式中，制剂还可以包含氨溴索。
[0011]在一些实施方式中，氨溴索及其化学衍生物(如果存在)的总浓度以制剂的总重量计可以为0.01重量％至20重量％(w/w)。在这些和其它实施方式中，氨溴索及其化学衍生物(如果存在)的总浓度以制剂的总体积计可以为0.01重量％至20重量％(w/v)，优选0.02％至 10％(w/v)。在优选实施方式中，制剂中氨溴索及其化学衍生物的总浓度为0.5％至5％(w/v)。所公开的制剂还包括其中分散有氨溴索和/ 或氨溴索衍生物的载体。在一些实施方式中，载体可以是缓冲盐水溶液，但也可以是软膏、凝胶或糊剂。
[0012]在一些实施方式中，所公开的制剂还可以包括延长释放媒介物，如生物相容性聚合物，所述延长释放媒介物被溶解在载体中或本身浸渍有氨溴索以固持氨溴索并将其缓慢释放到泪膜中或眼表上，优选持续长达六个月的延长释放期。根据所需用途和应用方案，生物相容性聚合物可以是可生物降解的或不可生物降解的。可以在所公开的制剂中用作延长释放媒介物的示例性生物相容性聚合物包括但不限于聚
‑2‑ꢀ
羟基乙基甲基丙烯酸酯(p
‑
HEMA水凝胶)、聚(乳酸
‑
共
‑
乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、羟基丙基纤维素、乙酸阿奈可他(Anecortave acetate； AnA)、明胶和/或胶原蛋白。在一些情况下，包括延长释放媒介物可以允许较低频率的施加，而仍然提供DED症状的缓解。
[0013]在一些实施方式中，所公开的制剂还可以包括一种或多种添加剂。可以被包括在所公开的制剂中的添加剂包括但不限于缓和剂、防腐剂、润肤剂、离子物质、pH调节剂和其它可能的添加剂。可以在所公开的制剂中使用的示例性缓和剂包括甘油、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素、葡聚糖70、明胶、聚乙二醇 300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80、聚乙烯醇、聚维酮等。可以在所公开的制剂中使用的防腐剂的实例包括苯扎氯铵和其它已知的防腐剂，如氯丁醇。润肤剂可以包括羊毛脂制剂、各种矿物油、ω3、石蜡、石油和蜡。在一些实施方式中，锌和/或钠离子可以作为离子物质而被包括在所公开的制剂中。可以使用的可能的pH调节剂包括柠檬酸盐缓冲剂(例如柠檬酸钠)、硼酸盐缓
冲剂(例如硼酸钠)和其它酸性或碱性化合物。在所公开的制剂中可以使用添加剂的许多配置和变化形式。
[0014]一些研究指示，穿过结膜细胞膜的渗透驱动的水运输主要由称为水通道蛋白(AQP)的水通道介导，所述水通道维持泪液体积并调节眼表处的渗透压。特别地，已显示结膜中AQP5表达的升高导致粘蛋白5AC(MUC5AC)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包含氨溴索的化学衍生物的制剂在制备用于在有需要的受试者的眼中提高泪液和粘蛋白分泌的药物中的用途，其中所述氨溴索的化学衍生物是氨溴索盐酸盐，并且至少一天一次将所述制剂施用于眼表，持续至少五天的时间段。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂还包含其中分散有所述氨溴索的化学衍生物的载体，所述制剂被设计成用于局部施加于眼睛并且选自溶液、凝胶、滴剂、软膏、悬浮液、微乳液、纳米颗粒分散体、脂质体、洗剂和糊剂中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的用途，其中以所述制剂的总重量或总体积计，所述氨溴索的化学衍生物以0.001％至20％的重量百分比存在于所述制剂中。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中使用提供所述制剂的连续施加的装置向所述受试者施用所述制剂。5.根据权利要求1所述的用途，其中以所述制剂的总重量或总体积计，所述氨溴索的化学衍生物以0.02％至10％的重量百分比存在于所述制剂中。6.根据权利要求1所述的用途，其中以所述制剂的总重量或总体积计，所述氨溴索的化学衍生物以0.5至5％的重量百分比存在于所述制剂中。7.根据权利要求2所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明武，欣笛，
申请(专利权)人：欣笛，
类型：发明
国别省市：