一种功能化可降解载药人工仿生血管及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种功能化可降解载药人工仿生血管及其制备方法，涉及医疗器械技术领域。该人工仿生血管包括三层仿生结构、双重缓释体系和表面药物涂层。三层仿生结构，可模拟自然血管微环境；其中，内层为聚氨酯脲

【技术实现步骤摘要】
一种功能化可降解载药人工仿生血管及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医疗器械
，尤其涉及一种功能化可降解载药人工仿生血管及其制备方法。

技术介绍

[0002]人工血管需要长期存在于人体内，良好的力学性能和长期通畅性非常重要。目前，直径＞6mm的大中径人工血管已经取得了良好的临床效果，但是直径＜6mm小径血管会出现血栓、堵塞、炎症等问题，进而导致水肿、疼痛。所以一般在术后会被要求定时复查和周期性药物治疗，这存在药物副作用、患者依从性差、复查服药周期长、治疗成本高等缺点。
[0003] CN 104921841 B公开了一种双层结构人工血管的制备方法，该专利通过静电纺丝技术，两步法制备。该专利技术所述的人工血管在植入人体后，能够在体内微环境作用下，依靠宿主干细胞的迁移和分化重构血管内皮层和平滑肌层，最终实现血管的完全再生。但是，它本身不含有任何抗凝等活性成分，所以在植入前中期和血管完全再生之前就可能会引起血栓、炎症、再次堵塞等问题，并且双层结构没有真正仿生自然血管。
[0004] 除此之外，CN 105363076 B提供了一种聚乳酸己内酯
‑
胶原蛋白双层仿生血管支架的制备方法，该专利所述的双层仿生血管支架是以CD133抗体、肝素钠溶液作为芯层、以聚乳酸己内酯
‑
胶原蛋白复合纺丝液作为壳层进行静电纺丝。该专利所述的双层仿生血管支架，内层负载功能型药物、外层模拟天然血管平滑肌层结构，具有优良的力学性能和生物相容性。虽然该双层仿生血管支架负载了药物，但同样不能保证刚植入时或植入前期不会出现血栓和炎症问题，而且药物可能会失活；双层结构，合成材料单一，同样没有真正仿生自然血管。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种功能化可降解载药人工仿生血管。
[0006]本专利技术是通过以下技术方案实现的。
[0007]一种功能化可降解载药人工仿生血管，其特征在于：所述人工仿生血管包括三层仿生结构、双重缓释体系和表面药物涂层；三层仿生结构中，内层和外层均为聚氨酯脲
‑
胶原蛋白层，中层为聚氨酯
‑
胶原蛋白层，双重缓释体系位于内层，由纺丝纤维和纳米颗粒构成，其中，纳米颗粒负载药物和血管内皮生长因子；表面药物涂层添加抗凝剂和抗炎剂；所述纳米颗粒为钙基蒙脱土、钠基蒙脱土、镁基蒙脱土中的一种；所述血管内皮生长因子为VEGF
‑
A、VEGF
‑
E和胎盘生长因子中的一种或几种；所述抗凝剂为低分子肝素钙、肝素钠、肝素锂、肝素铵、依诺肝素钠、那屈肝素钙、及达肝素钠、磺达肝素钠、苄丙酮香豆素、双香豆素、醋硝香豆素、水蛭素、来匹卢定、地西卢定、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸三钾、枸橼酸钠、草酸钠、草酸钾和草酸铵中的一种或几种；所述抗炎剂为阿莫西林、氨苄西林、青霉素、青霉素v、氯唑西林、苯唑西林、括头孢
洛林、头孢托罗、红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、金霉素、土霉素、四环素、米诺环素、萘啶酸、吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氟罗沙星中的一种或几种。
[0008]本专利技术还提供了一种功能化可降解载药人工仿生血管的制备方法，包括以下步骤：（1）纳米颗粒改性：将无机纳米颗粒与纯化水混匀后加入阳离子表面活性剂，加热搅拌反应，抽滤、洗涤、冷冻干燥，打碎，过筛，得到改性纳米颗粒；（2）载药纳米颗粒制备：改性纳米颗粒与纯化水混匀制备纳米颗粒悬浮液，缓慢逐滴加入含有抗凝剂、抗炎剂和血管内皮生长因子的药物溶液，调节pH至10，再次搅拌，随后抽滤、洗涤、冷冻干燥、打碎过筛，得到载药纳米颗粒；（3）纺丝液制备：将聚氨酯脲与胶原蛋白溶于六氟异丙醇溶液，得到外层纺丝液A；在外层纺丝液A中加入载药纳米颗粒，得到内层纺丝液C；将聚氨酯与胶原蛋白溶于四氢呋喃和二甲基甲酰胺混合溶液，得到中层纺丝液B；（4）静电纺丝：按照内层、中层、外层的顺序进行静电纺丝，得到人工仿生血管；（5）表面药物涂层制备：将人工仿生血管置于戊二醛蒸汽中交联，随后进行药物喷涂，最后干燥，得到功能化可降解载药人工仿生血管。
[0009] 所述步骤（1）中无机纳米颗粒浓度为10
‑
30 mg/mL，阳离子表面活性剂浓度为4
‑
11 mg/mL；所述加热搅拌时间为6
‑
10 h，温度为70
‑
90℃。
[0010] 所述步骤（2）中悬浮液中纳米颗粒浓度为1
‑
5 mg/mL，抗凝剂、抗炎剂和血管内皮生长因子质量比为（7
‑
13）:（2
‑
6）:1，药物溶液浓度为2
‑
6 mg/mL，再次室温搅拌时间为24
‑
48 h，冷冻干燥时间为72 h。
[0011]所述步骤（3）中外层纺丝液A、中层纺丝液B和内层纺丝液C中的聚氨酯脲/聚氨酯与胶原蛋白质量比均为（0.5
‑
6）:1，质量体积浓度均为6%
‑
12%，载药纳米颗粒质量体积浓度为1%
‑
5%，混合溶液中四氢呋喃和二甲基甲酰胺的质量比为1:（0.5
‑
5）。
[0012] 所述步骤（4）中静电纺丝工艺参数为温度23
‑
27℃、室内湿度50%
‑
70%、电压6
‑
14 KV、注射器针头与接收装置的距离13
‑
17 cm、液体推进速率1
‑
2 mL/h、采用不锈钢滚棒为接收装置、不锈钢滚棒直径为0.5
‑
6 mm、不锈钢滚棒的转速为400
‑
800 rpm。
[0013] 所述步骤（5）中戊二醛蒸汽浓度为25%，交联时间12 h；所述药物浓度为40
‑
60 mg/mL，抗凝剂和抗炎剂的质量比为（7
‑
13）:（2
‑
6），喷涂为雾化喷涂，干燥时间为7
‑
15 d。
[0014]本专利技术所使用的组分均为商购产品，其结构和组成是本领域技术人员所知晓的。
[0015]本专利技术提供的技术方案带来的有益效果是：1、本法明制备的人工仿生血管能够在组分、结构和功能方面仿生自然血管。首先，组分方面，人工仿生血管材料是合成材料（聚氨酯脲、聚氨酯）和天然材料（胶原蛋白）融合制备，具有良好的回弹性、顺应性和柔韧性等机械性能，以及生物可降解性；胶原蛋白，提供优异的细胞黏附性和亲和性。其次，结构方面，人工仿生血管为三层纤维网络结构，能够模拟自然血管微环境。再次，功能方面，人工仿生血管能够释放抗凝抗炎物质和血管内皮生长因子，避免植入血栓和感染问题。以上均有利于自然血管细胞的黏附、增殖，促进血管内皮化并避免组织增生。
[0016] 2、此人工仿生血管将药物缓释和速释方式结合。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种功能化可降解载药人工仿生血管，其特征在于：所述人工仿生血管包括三层仿生结构、双重缓释体系和表面药物涂层；三层仿生结构中，内层和外层均为聚氨酯脲
‑
胶原蛋白层，中层为聚氨酯
‑
胶原蛋白层，双重缓释体系位于内层，由纺丝纤维和纳米颗粒构成，其中，纳米颗粒负载药物和血管内皮生长因子；表面药物涂层添加抗凝剂和抗炎剂；所述纳米颗粒为钙基蒙脱土、钠基蒙脱土、镁基蒙脱土中的一种；所述血管内皮生长因子为VEGF
‑
A、VEGF
‑
E和胎盘生长因子中的一种或几种；所述抗凝剂为肝素、低分子肝素、低分子肝素钙、低分子肝素钠、肝素锂、肝素铵、依诺肝素钠、那屈肝素钙、及达肝素钠、磺达肝素钠、苄丙酮香豆素、双香豆素、醋硝香豆素、水蛭素、来匹卢定、地西卢定、阿加曲班、希美加群、阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸三钾、枸橼酸钠、草酸钠、草酸钾和草酸铵中的一种或几种；所述抗炎剂为阿莫西林、氨苄西林、青霉素、青霉素v、氯唑西林、苯唑西林、括头孢洛林、头孢托罗、红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、金霉素、土霉素、四环素、米诺环素、萘啶酸、吡哌酸、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氟罗沙星中的一种或几种。2.一种权利要求1所述的功能化可降解载药人工仿生血管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）纳米颗粒改性：将无机纳米颗粒与纯化水混合后加入阳离子表面活性剂，加热搅拌反应，抽滤、洗涤、冷冻干燥，打碎，过筛，得到改性纳米颗粒；（2）载药纳米颗粒制备：改性纳米颗粒与纯化水混合制备纳米颗粒悬浮液，缓慢逐滴加入含有抗凝剂、抗炎剂和血管内皮生长因子的药物溶液，调节pH至10，再次搅拌，随后抽滤、洗涤、冷冻干燥、打碎过筛，得到载药纳米颗粒；（3）纺丝液制备：将聚氨酯脲与胶原蛋白溶于六氟异丙醇溶液，得到外层纺丝液A；在外层纺丝液A中加入载药纳米颗粒，得到内层纺丝液C；将聚氨酯与胶原蛋白溶于四氢呋喃和二甲基甲酰胺混合溶液，得到中层纺丝液B；（4）静电纺丝：按照内层、中层、外层的顺序进行静电纺丝，得到人工仿生血管；（5）表面药物涂层制备：将人工仿生血管置于戊二醛蒸汽中交联，随后进行药物喷涂，最后干燥，得到功能化可降解载药人工仿生血管。3. 根据权利要求2所述的功能化可降解载药人工仿生血管的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述无机纳米颗粒浓度为0.2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张海军，商立超，袁坤山，任金瓶，
申请(专利权)人：山东百多安医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：