含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物包含颗粒物，所述的颗粒物包含以如下的质量分数计的组分：30

【技术实现步骤摘要】
含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002](E)
‑
N
‑
(4
‑
(3
‑
氯
‑4‑
(吡啶
‑2‑
基甲氧基)苯基氨基
‑3‑
氰基
‑7‑
乙氧基喹啉
‑6‑
基)
‑4‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰胺一马来酸盐，也称为奈拉替尼马来酸盐，具体结构如下，是一种特定的蛋白激酶抑制剂。
[0003][0004]研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR(表皮细胞生长因子受体)的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。在30％以上乳腺癌患者中可发现EGFR和HER2浓度升高，其中，HER2为EGFR家族中最为重要的基因之一。
[0005]奈拉替尼马来酸盐的有效成分为奈拉替尼，是不可逆HER2/EGFR抑制剂，能有效抑制HER1和HER2酪氨酸激酶活性。从而抑制肿瘤细胞的生长。马来酸奈拉替尼最初由惠氏公司研制,被辉瑞制药公司并购后,授权给美国PUMA生物科技公司负责开发、上市、生产和销售。2017年7月17日被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为马来酸奈拉替尼片以无水晶型的马来酸奈拉替尼为原料，与辅料混合，经流化床制粒工艺、压片、包衣而得，最终活性成分马来酸奈拉替尼的晶型转变为有水晶型。
[0006]奈拉替尼具有良好的抑制肿瘤细胞生长的作用，但是奈拉替尼易于降解，稳定性差，尤其是在制成药物组合物后，由于多种辅料和水的存在，主要有以下两个方面的问题：
[0007]1.会加速奈拉替尼马来酸盐降解，其降解杂质的具体结构式如下，此降解杂质在高温和高湿情况下加速增长，这要求在制剂制备过程中尽可能的避免高温和遇水。而在临床上应用，由于奈拉替尼杂质副作用大，通常来说，需要控制奈拉替尼制剂的降解杂质含量小于1.5％，因此，需要提供稳定的奈拉替尼制剂对于本领域技术人员是一种挑战。
[0008][0009]2.奈拉替尼马来酸盐遇水容易从无水晶型转变为一水晶型，晶型的转变会影响药物质量的控制，以及药物的溶出、释放，进而影响药物的治疗效果和副作用，这要求在制剂
制备过程中尽可能的避免使用水。基于以上两点，需要提供稳定的奈拉替尼制剂对于本领域技术人员是一种挑战。
[0010]专利CN102724970公开了一种奈拉替尼马来酸盐片的制备方法，但该方法仅仅是针对改善奈拉替尼在制粒过程中表现出的粘结性。在过程中采用了流化床湿法制粒工艺，存在高温和遇水的环境，没有针对于奈拉替尼自身不稳定易于转化为有水晶型和易于降解的化学特性，并不能保证最终制剂具有良好的稳定性和溶出性质。同时，奈拉替尼马来酸盐在制粒过程由无水晶型转化为有水晶型，无法控制晶型是否转化完全，给药品的质量控制带来挑战。
[0011]专利CN106913529公开了一种奈拉替尼马来酸盐片的制备方法，采用流化床制粒工艺，同时控制造粒制备过程的颗粒最大含水量10％以下，并通过造粒过程的高温(70
‑
90度)去除水分，控制最终颗粒的水分小于2％。在包衣结束后，单独采用旋转真空干燥机进行干燥才能将水分降低至2％以下。这种程序一般在大生产中时不采用的。结合该专利的制备工艺，可以看出，来奈拉替尼马来酸盐不可避免会发生晶型转化。这样容易造成批间药品转晶程度不一致。而且，该专利中，奈拉替尼胶囊的溶出速度较快，15min即可溶出80％以上，明显快于市面上的马来酸奈拉替尼原研药；与原研先比，该专利的产片在体内生物等效的风险大。
[0012]综上，为了药物的在临床应用，需要开发一种稳定、避免用水和高温的片剂制备工艺以制得稳定性好以及杂质含量低的药物。

技术实现思路

[0013]本专利技术所用解决的技术问题是为了克服现有技术中含有EGFR抑制剂的药物组合物的种类有限的缺陷，为此，而提供了一种含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用。本专利技术的含有EGFR抑制剂的药物组合物具有良好的稳定性且溶出曲线与参比制剂一致，具有与参比制剂等效果的体内生物活性。
[0014]本专利技术是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0015]本专利技术提供了如下式I所示化合物，
[0016][0017]其中，R1、R2和R3分别独立地为H或被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基；
[0018]各R1‑1分别独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个”的4
‑
6元杂环烷基、被一个或多个R1‑
a
取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”或
‑
SO2‑
C1‑6烷基；
[0019]各R1‑
a
分别独立地为卤素或
‑
N(C1‑6烷基)2。
[0020]在一些实施方式中，R1和R2为H，R3为被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基。
[0021]在一些实施方式中，R2和R3为H，R1为被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基。
[0022]在一些实施方式中，各R1‑1分别独立地为被一个或多个R1‑
a
取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”或
‑
SO2‑
C1‑6烷基。
[0023]在一些实施方式中，所述R1、R2、R3、R1‑1和R1‑
a
中，所述“被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基”、所述
“‑
SO2‑
C1‑6烷基”和所述
“‑
N(C1‑6烷基)
2”中的C1‑6烷基分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选甲基。
[0024]在一些实施方式中，所述被一个或多个R1‑
a
取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”为
[0025]在一些实施方式中，所述R1‑1中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”和所述“被一个或多个R1‑
a
取代的杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”中的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物，其中，R1、R2和R3分别独立地为H或被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基；各R1‑1分别独立地为“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个”的4
‑
6元杂环烷基、被一个或多个R1‑
a
取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”或
‑
SO2‑
C1‑6烷基；各R1‑
a
分别独立地为卤素或
‑
N(C1‑6烷基)2。2.如权利要求1所述的如式I所示化合物，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：(1)各R1‑1分别独立地为被一个或多个R1‑
a
取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”或
‑
SO2‑
C1‑6烷基；(2)所述R1、R2、R3、R1‑1和R1‑
a
中，所述“被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基”、所述
“‑
SO2‑
C1‑6烷基”和所述
“‑
N(C1‑6烷基)
2”中的C1‑6烷基分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；优选甲基；(3)所述R1‑1中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”和所述“被一个或多个R1‑
a
取代的杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”中的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”分别独立地为杂原子为N，杂原子个数为1个的4
‑
6元杂环烷基；优选(4)所述R1‑
a
中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；优选氟。3.如权利要求1所述的如式I所示化合物，其特征在于，其满足以下条件的任一条件：(1)R2和R3为H，R1为被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基；优选R2和R3为H，R1为(2)R1和R2为H，R3为被一个或多个R1‑1取代的C1‑6烷基；优选R1和R2为H，R3为4.如权利要求1所述的如式I所示化合物，其特征在于，所述如式I所示化合物为如下任一化合物：
5.一种药物组合物1，其包含如权利要求1所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及药用辅料。6.一种药物组合物2，其包含颗粒物，所述的颗粒物包含以如下的质量分数计的组分：30
‑
45％如式II所示化合物或其药学上可接受的盐、7
‑
28％共聚维酮、25
‑
48％填充剂、1.0
‑
8.0％崩解剂、0.5
‑
4.0％助流剂和0.5
‑
4.0％润滑剂；所述的颗粒物中的所有组分的质量分数之和为100％；所述的质量分数为颗粒物中各组分的质量占各组分的总质量的质量百分比；R4、R5和R6分别独立地为H或被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基；各R4‑1分别独立地为
‑
N(C1‑6烷基)2、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个”的4
‑
6元杂环烷基、被一个或多个R4‑
a
取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”或
‑
SO2‑
C1‑6烷基；各R4‑
a
分别独立地为卤素或
‑
N(C1‑6烷基)2。7.如权利要求6所述的药物组合物2，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：(1)各R4‑1分别独立地为
‑
N(C1‑6烷基)2、被一个或多个R4‑
a
取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”或
‑
SO2‑
C1‑6烷基；(2)所述R4、R5、R6、R4‑1和R4‑
a
中，所述“被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基”、所述
“‑
SO2‑
C1‑6烷基”和所述
“‑
N(C1‑6烷基)
2”中的C1‑6烷基分别独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁
基、异丁基或叔丁基；优选甲基；(3)所述R4‑1中，所述“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”和所述“被一个或多个R4‑
a
取代的杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”中的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子个数为1个、2个或3个的4
‑
6元杂环烷基”分别独立地为杂原子为N，杂原子个数为1个的4
‑
6元杂环烷基；优选(4)所述R4‑
a
中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；优选为氟。8.如权利要求6所述的药物组合物2，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：(1)R5和R6为H，R4为被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基；优选R5和R6为H，R4为(2)R4和R6为H，R5为被一个或多个R4‑1取代的C1‑6烷基；优选R4和R6为H，R5为9.如权利要求6所述的药物组合物2，其特征在于，所述如式II所示化合物为如下任一化合物：
10.如权利要求6所述的药物组合物2，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：(1)所述的药物组合物中，所述其药学上可接受的盐为如式II所示化合物的马来酸盐；(2)所述的药物组合物中，所述的如式II所示化合物或其药学上可接受的盐的质量分数为35
‑
42％；优选为36％；(3)所述的药物组合物中，所述的共聚维酮的质量分数为8
‑
22％；优选为21％；(4)所述的药物组合物中，所述的填充剂为糖醇和/或水溶胀性添加剂；优选为甘露醇和微晶纤维素；(5)所述的药物组合物中，所述的填充剂的质量分数为34
‑
45％；优选为37％；(6)所述的药物组合物中，所述的崩解剂为己二酸、海藻酸、胶凝淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、水合二氧化硅、柠檬酸钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、小麦淀粉、米淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素、硬脂酸钙、低取代的羟丙基纤维素、玉米淀粉、黄蓍胶粉、马铃薯淀粉、羟乙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、预胶凝淀粉、富马酸单钠、聚维酮、无水柠檬酸、甲基纤维素和磷酸二氢钙中的一种或多种；优选为交聚聚维酮，更优选交联聚维酮XL
‑
10；(7)所述的药物组合物中，所述的崩解剂的质量分数为1.7
‑
4.9％；优选为2.0％；(8)所述的药物组合物中，所述的助流剂为胶态二氧化硅、凝胶二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、磷酸三钙、滑石粉、玉米淀粉和偏硅酸铝镁中的一种或多种；优选为胶态二氧化硅或凝胶二氧化硅；(9)所述的助流剂的质量分数为1.0
‑
4.0％；优选为2.0％；(10)所述的药物组合物中，所述的润滑剂为可可脂肪、巴西棕榈蜡、水合二氧化硅(胶态二氧化硅)、氢氧化铝干凝胶、甘油脂肪酸酯、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、硬化油、合成硅酸铝、白蜂蜡、氧化镁、酒石酸钠钾、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、硬脂醇和聚乙二醇40硬脂酸酯中的一种或多种；优选为为硬脂酸富马酸钠或硬脂酸镁；(11)所述的药物组合物中，所述的润滑剂的质量分数可以为1.0
‑
4.0％；优选为2％；(12)所述的药物组合物中，所述其药学上可接受的盐以无水晶型或无定形形式存在；优选以无水晶型形式存在。11.如权利要求6所述的药物组合物2，其特征在于，其包含颗粒物，所述的颗粒物包含以如下的质量分数计的组分：30
‑
45％无水奈拉替尼马来酸盐、7
‑
28％共聚维酮、25
‑
48％填充剂、1.0
‑
8.0％崩解剂、0.5
‑
4.0％助流剂和0.5
‑
4.0％润滑剂；所述的颗粒物中的所有组分的质量分数之和为100％。12.如权利要求11所述的药物组合物2，其特征在于，其满足如下1个或多个条件：(1)所述的药物组合物2中，所述的无水奈拉替尼马来酸盐为无水奈拉替尼马来酸盐的晶型，其以衍射角为2θ表示的X
‑
射线粉末衍射图在6.0
±
0.2
°
、7.3
±
0.2
°
、10.1
±
0.2
°
、
12.1
±
0.2
°
、15.6
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
和19.9
±
0.2
°
处有特征峰；优选所述的奈拉替尼马来酸盐的晶型的X
‑
射线粉末衍射图基...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈孝坤，黄金文，明从梅，宋赠，栗增，
申请(专利权)人：甫康上海健康科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：