一种治疗胆管癌药物福巴替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种福巴替尼的合成方法，采用单一构型(S)

【技术实现步骤摘要】
(dppf)CH2Cl2、碘化亚铜催化下进行Sonogashira偶联反应得到中间体1 3
‑
((3,5
‑
二甲氧基苯基)乙炔基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；
[0012]步骤2：(R)
‑
N
‑
Boc
‑3‑
毗咯烷醇与甲磺酰氯反应得到中间体2(R)
‑3‑
(甲基磺酰氧基)毗咯烷
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0013]步骤3：步骤1中获得中间体1和步骤2中获得的中间体2对接反应得到中间体3(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
((3,5
‑
二甲氧基苯基)乙炔基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0014]步骤4：将步骤3中获得中间体3先脱除Boc保护基，再与丙烯酰氯反应得到福巴替尼；
[0015]该路线路线较长，收率较低，具体路线如下：
[0016][0017]湖南师范大学硕士学位论文《基于FGFR抑制剂FIIN
‑
2的激酶荧光探针与泛FGFR抑制剂futibatinib的合成研究》对上述路线中最后一步反应进行了优化，采用丙烯酸酐代替丙烯酰氯并低温进行反应，可有效降低福巴替尼的副产物产生。具体合成路线如下：
[0018][0019]另外该文献还提供了上述路线中起始物料4
‑
氯
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶、1
‑
乙炔基
‑
3,5
‑
二甲氧基苯的合成路线，上述改进对降低合成福巴替尼成本有一定作用，但也导致合成路线更长，具体合成路线如下：
[0020][0021]本专利技术的目的是提供福巴替尼新的合成路线，不同于现有技术的合成路线，本专利技术的原料价廉易购、路线短、收率高、成本低，更加环境友好，有助于缓解胆管癌治疗药物福巴替尼的药物可及性。

技术实现思路

[0022]本专利技术福巴替尼的合成工艺路线如下：
[0023][0024]本专利技术提供了一种福巴替尼的合成方法，其中步骤1是，以(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)四氢吡咯和酰化物为起始原料，以有机碱为缚酸剂，经酰胺化反应得到中间体(S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮。
[0025]本专利技术提供了一种福巴替尼的合成方法，其中步骤2是，中间体(S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮再与起始物料1
‑
乙炔基
‑
3,5
‑
二甲氧基苯，在无机碘化物和钯催化剂催化下，以有机碱为缚酸剂，进行Sonogashira偶联反应得到福巴替尼。
[0026]与现有技术文件主要以先进行Sonogashira偶联反应，最后再进行丙烯酰胺化反应得到福巴替尼，且通过柱层析才能获取高纯度产品的方案不同。
[0027]本专利技术将Sonogashira偶联反应放在合成福巴替尼的最后一步反应(步骤2)，通过严格的反应条件控制，并未因丙烯酰基过早引入而产生大量副产物。
[0028]本专利技术步骤更短，成本更低，大大提供了合成的效率，且不经柱层析，直接重结晶可得到高纯度的福巴替尼。本专利技术同时因路线较短，环境更加友好，同时减少对生产操作人员健康损害。
[0029]以下将结合上述福巴替尼的合成工艺路线，具体对上述福巴替尼的合成方法的步骤进行进一步描述，并进一步阐述本专利技术福巴替尼新的合成方法的有益效果。
[0030]在本专利技术合成方法的步骤1中，以单一构型(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)四氢吡咯和酰化物为起始原料，以有机碱为缚酸剂，经酰胺化反应得到中间体(S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮的过程中，酰化物的种类、投料比、反应催化剂及其他反应条件均对中间体1化学纯度影响较大。
[0031]在本专利技术合成方法的步骤1中，酰胺化反应中酰化物选自丙烯酰氯或丙烯酸酐；因丙烯酰氯活性较强，反应收率稍高，且价格便宜，因此优选丙烯酰氯作为酰化物。
[0032]在本专利技术合成方法的步骤1中，酰胺化反应中缚酸剂有机碱选自三乙胺、吡啶、N，N
‑
二异丙基乙胺、N,N
‑
二乙基乙胺等，其中三乙胺为最常用的有机碱，价格便宜，且碱性适中，作为优选缚酸剂。
[0033]在本专利技术合成方法的步骤1中，酰胺化反应中(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)四氢吡咯与酰化物的摩尔投料比需严格控制，因为过量的酰化物投料，将导致中间体1结构中伯胺基继续与酰化物反应产生杂质；而酰化物投料过少，将导致起始物料反应不完全，同样将导致中间体1中杂质偏多，增加纯化难度。因此需严控(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)四氢吡咯与酰化物的摩尔投料比为1:0.9
‑
1:1.1，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗胆管癌药物福巴替尼的合成方法，其特征在于：步骤1、(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)四氢吡咯和酰化物经酰胺化反应得到中间体(S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮步骤2、中间体(S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑2‑
丙烯
‑1‑
酮与起始物料1
‑
乙炔基
‑
3,5
‑
二甲氧基苯，经偶联反应得到福巴替尼2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1酰胺化反应中酰化物选自丙烯酰氯、丙烯酸酐，优选为丙烯酰氯。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1酰胺化反应的催化剂为有机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、N，N
‑
二异丙基乙胺、N,N
‑
二乙基乙胺，优选为三乙胺。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1酰胺化反应中(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)四氢吡咯与酰化物的摩尔投料比为1:0.9
‑
1:1.1，优选1:0.95
‑
1:1.05，特别优选1:1。5.根据权利要求1和3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1酰胺化反应中(S)
‑3‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)四氢吡咯与有机碱催化剂的摩尔投料比为1:1.2
‑
1:3，优选1:1.5
‑
1:2.5，特别优选1:2。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1酰胺化反应的条件包括：滴加酰化物反应温度为
‑
20～10℃，优选
‑
10～0℃条件下，滴毕后继续控温上述温度反应0.5～1h。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1还包括：通过无水乙醇重结晶得到高纯度中间体(S)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
碘
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)吡咯烷
‑1‑
基)

【专利技术属性】
技术研发人员：程刚，
申请(专利权)人：北京康立生医药技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：