6-胺烷氧基-3,4-二氢喹啉酮衍生物及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供6

【技术实现步骤摘要】
6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物及制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及抗癫痫药物领域，具体涉及6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]癫痫是仅次于脑血管疾病的第二大神经系统常见疾病。世界卫生组织调查数据显示，全世界癫痫患者人数已高达5000万，其中近80％的癫痫患者在发展中国家。目前癫痫疾病的治疗仍然是药物治疗为主，现有治疗药物主要围绕钠离子通道以及γ
‑
氨基丁酸/谷氨酸系统相关的作用机制。尽管这些药物都能够在不同程度上保护患者不发生各种癫痫性惊厥，但仍有30％癫痫患者的发作无法得到控制。而且长期服用抗癫痫药物带来的副作用和耐药性，进一步阻碍了现有药物的临床应用。为了改善治疗效果和消除或降低不良反应，需要研究具有新结构和新机理的新型抗癫痫药物。
[0003]组胺H3受体主要分布在中枢神经系统。其作为突触前自身受体，介导组胺在不同组织中的释放与合成。组胺H3受体活化后，通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶，减少c
‑
AMP的生成或经Gi蛋白抑制N型Ca
2+
通道，降低神经细胞Ca
2+
内流量，从而减少组胺的释放。此外，它也是一种异身受体，可以调控其他神经递质，如乙酸胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、5
‑
羟色胺、GABA等的释放，并抑制N型和P型钙离子通道。由于H3受体在中枢神经系统的相对表达非常高，并且通过自身受体和异身受体功能参与觉醒、学习记忆、神经修复和摄食等功能的调解，其已成为许多中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、神经疼痛、抑郁和癫痫等疾病的潜在靶点(Sadek等，BehavBrainRes.2016,312:415
–
430)。
[0004]Pitolisant是Bioprojet公司研发的一种H3受体拮抗剂，于2016年3月在欧洲批准上市用于治疗嗜睡病。此外，该药物已经完成多个其他适应症的II期临床试验，其中就包括光敏性癫痫，试验结果显示Pitolisant可以剂量依赖性(20
‑
60mg/kg)地缓解光敏性癫痫(Kasteleijn
‑
Nolst Trenit
é
等，Epilepsy Behav.2013,28(1):66
‑
70)。Pitolisant在大鼠癫痫点燃模型中也表现出明显的抗癫痫活性(Beheshti等，NeurosciLett.2022,782:136685)。组胺H3受体成为研究抗癫痫药物的新靶点。
[0005]目前关于组胺H3受体拮抗剂在癫痫方面的研究还处在初期阶段。开发新的组胺H3受体拮抗剂类的抗癫痫药物具有非常重要的意义与价值。

技术实现思路

[0006]为解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物及其制备方法和应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下。
[0008]6‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物，其结构通式如下式(I)所示：
[0009][0010]其中，R选自直链C3‑
C6烷基、苄基、2
‑
氟苄基、3
‑
氟苄基、4
‑
氟苄基、2
‑
氯苄基、3
‑
氯苄基、4
‑
氯苄基、2
‑
溴苄基、3
‑
溴苄基、4
‑
溴苄基中的任意一种。
[0011]进一步，其是由通式(I)所示的化合物与可药用酸组成的加成盐；所述可药用酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸、马来酸中的任意一种。
[0012]进一步，具体化合物如下：
[0013][0014]本专利技术还提供6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0015][0016]S1、将6
‑
羟基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮(式II所示化合物)、1
‑
溴
‑3‑
氯丙烷和碳酸钾加入溶剂中，在搅拌下回流反应，反应完成后，浓缩以除去溶剂，经纯化处理，得到中间体1；
[0017]S2、将中间体1、哌啶、碳酸钾(K2CO3)和碘化钾(KI)加入溶剂中，在搅拌下回流反应，反应完成后，冷却至室温，过滤，滤饼经纯化处理，得到中间体2；
[0018]S3、将中间体2、氢氧化钠和有机卤化物加入溶剂中，在搅拌下回流反应，反应完成后，浓缩以除去溶剂，经萃取、纯化处理，得到6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物。
[0019]进一步，S1中，6
‑
羟基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮、1
‑
溴
‑3‑
氯丙烷和碳酸钾的摩尔比为1：1～2：2。
[0020]进一步，S2中，中间体1、哌啶、碳酸钾和碘化钾的摩尔比为1：2：2：1～2。
[0021]进一步，S3中，中间体2、氢氧化钠和有机卤化物的摩尔比为2：2～3：2～3。
[0022]进一步，S3中，所述有机卤化物为R
’
Br或ArCH2Cl，R
’
选自直链C3‑
C6烷基中的任意一种，Ar选自苯基、2
‑
氟苯基、3
‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、2
‑
氯苯基、3
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、2
‑
溴苯基、3
‑
溴苯基、4
‑
溴苯基中的任意一种。
[0023]进一步，S1～S3中的溶剂为乙腈；S1～S3中的纯化处理是采用含有1％～1.5％甲醇的二氯甲烷通过硅胶柱层析纯化。
[0024]进一步，S3中的萃取是向浓缩底物中加水，并用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层。
[0025]本专利技术还提供6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。
[0026]本专利技术的有益效果：
[0027]1、本专利技术提供一种具有抗癫痫活性的6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物，该化合物具有显著的组胺H3受体拮抗活性，并表现出抗惊厥特性，进而使得它们可用作抗癫痫化合物。
[0028]2、本专利技术中优选化合物(化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物，其特征在于，其结构通式如下式(I)所示：其中，R选自直链C3‑
C6烷基、苄基、2
‑
氟苄基、3
‑
氟苄基、4
‑
氟苄基、2
‑
氯苄基、3
‑
氯苄基、4
‑
氯苄基、2
‑
溴苄基、3
‑
溴苄基、4
‑
溴苄基中的任意一种。2.根据权利要求1所述的6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物，其特征在于，其是由通式(I)所示的化合物与可药用酸组成的加成盐；所述可药用酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸、马来酸中的任意一种。3.权利要求1所述的6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将6
‑
羟基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮、1
‑
溴
‑3‑
氯丙烷和碳酸钾加入溶剂中，在搅拌下回流反应，反应完成后，浓缩以除去溶剂，经纯化处理，得到中间体1；S2、将中间体1、哌啶、碳酸钾和碘化钾加入溶剂中，在搅拌下回流反应，反应完成后，冷却至室温，过滤，滤饼经纯化处理，得到中间体2；S3、将中间体2、氢氧化钠和有机卤化物加入溶剂中，在搅拌下回流反应，反应完成后，浓缩以除去溶剂，经萃取、纯化处理，得到6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物。4.根据权利要求3所述的6
‑
胺烷氧基
‑
3,4
‑
二氢喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，S1中，6
‑
羟基
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3,4
‑
二氢喹啉...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓先清，宋明霞，华伊，
申请(专利权)人：井冈山大学，
类型：发明
国别省市：