一种阿立哌唑关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿立哌唑关键中间体的制备方法，该方法包括：在碱催化条件下，使3，4

【技术实现步骤摘要】
一种阿立哌唑关键中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种精神分裂症药物阿立哌唑关键中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]阿立哌唑是一种非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D2、D3、5
‑
HT1A和5
‑
HT2A受体有很高的亲和力。通过对D2和5
‑
HT1A受体的部分激动作用及对5
‑
HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的，用于治疗各类型的精神分裂症，其分子式如下：专利CN89108934.9中首次公开了如下图所示的制备阿立哌唑的方法。
[0003]式中X为Cl、Br、I。
[0004]多篇专利报道了中间体7
‑
(4
‑
卤代丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮(即式I化合物)的制备方法。专利WO2008146156及US2005/0215585中报道了由3，4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮与1，4
‑
二溴丁烷制备式I化合物(X为溴)，该反应过程中有5～15%的二聚体(即式IV化合物)产生，因二聚体杂质难以去除，导致产品收率及纯度都不高。
[0005]专利US2006079689中报道了以3，4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮与1,4
‑
二氯丁烷或1
‑
氯
‑4‑
溴丁烷制备式I化合物(X为氯)，反应中产生近15%的二聚体(即式IV化合物)，产品纯度及收率均较低。
[0006]专利CN105367491中报道4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮与1
‑
溴
‑4‑
碘丁烷制备式I化合物(X为碘)，产物中不可避免溴代副产物和二聚体的产生。
[0007]专利WO2007/1189233中报道，以4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮与1
‑
氯
‑4‑
溴丁烷制备式I化合物，反应产物为Cl
‑
与Br
‑
的混合物，且二聚体(即式IV化合物)含量>1%。
[0008]以上专利中报道的式I化合物的制备方法，均是以4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮与1，4
‑
二卤代丁烷经一步反应制备，反应步骤短，但为减少二聚体(即式IV化合物)杂质产生，反应中通常将1，4
‑
二卤代丁烷大大过量，且后处理除杂方法较繁琐，所得产品纯度及收率均不高。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种两步法制备阿立哌唑关键中间体的方法，以4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮和4
‑
卤代
‑1‑
丁醇为起始原料，在碱作用下反应制得7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮(式V化合物)。
[0010]所得式V化合物与卤代试剂进行卤代反应，制得式I化合物。
[0011]式I的阿立哌唑关键中间体化合物，其制备方法为以下步骤：a、在碱存在条件下，使3，4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮与4
‑
卤代
‑1‑
丁醇反应，制得7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮；b、使所述7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮与卤代试剂反应制得7
‑
(4
‑
卤代丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮(即式I化合物)。
[0012]所述步骤a的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上的混合物；所述步骤b的卤代试剂选自二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷、草酰氯、五氯化磷。
[0013]本专利技术与一步法相比，后处理操作简便，产品纯度及收率较高，适合工业化生产。
[0014]具体实施实例下列实施例用于进一步说明本专利技术，并不是对本专利技术的范围的任何限制。
[0015]实施例1将5.00g 3，4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮、5.63g 4
‑
溴
‑1‑
丁醇、9.22g碳酸钾加入到50ml丙酮中回流5h。反应完毕过滤，滤液浓缩，加50ml石油醚搅拌析晶，抽滤得到6.57g淡黄色固体7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮，收率：91.13%。
[0016]实施例2将10.00g 3，4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮、7.98g 4
‑
氯
‑1‑
丁醇、18.40g碳酸钾加入到100ml乙醇中回流，TLC监测反应完毕过滤，滤液浓缩，加100ml石油醚搅拌析晶，抽滤得到13.26g淡黄色固体7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮，收率：91.97%。
[0017]实施例3将5.00g 7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮加入到50ml乙腈中，冰水浴降温，控
温0～5℃滴加9.73g三溴化磷，滴毕升温回流，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，剩余物用乙醇重结晶，得5.58g 7
‑
(4
‑
溴丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮，收率：88.06%。
[0018]实施例4将3.00g 7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮加入到30ml丙酮中，冰水浴降温，控温0～5℃滴加1.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如以下结构式(I)的阿立哌唑关键中间体化合物的制备方法，其特征在于以下步骤：(1)在碱存在条件下，使3，4
‑
二氢
‑7‑
羟基
‑
2（1H）
‑
喹啉酮与4
‑
卤代
‑1‑
丁醇反应，制得7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上的混合物；(2)使所述7
‑
(4
‑
羟基丁氧基)
‑
3,4
‑
二氢喹诺酮与卤代试剂反应制得7
‑
(4
‑
卤代丁氧基)
‑
3,4
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李秀平，郭夏，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：