CEBP-β拮抗剂的施用和使用方法技术

提供了施用CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)肽拮抗剂的方法和通过施用C/EBPβ肽拮抗剂来治疗实体瘤的方法。抗剂来治疗实体瘤的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CEBP
‑
β
拮抗剂的施用和使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月21日提交的美国临时申请号63/041,986、63/041,988、63/041,989、63/041,990和63/041,991，以及2021年4月8日提交的美国临时申请号63/172,560的权益，所有这些临时申请都以引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0003]CCAAT
‑
增强子结合蛋白β(C/EBPβ)是一种在诸如分化、炎症、细胞存活和新陈代谢的细胞过程中发挥作用的转录因子。C/EBPβ被上调或过度激活以促进肿瘤存活和增殖并抑制许多不同癌症，包括乳腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌和多发性骨髓瘤的分化(Homma 2006，Kim 2008，Pal 2009，Zahnow 2009，Aguilar
‑
Morante 2011)。另外，已经证明C/EBPβ与疾病预后和生存呈负相关。由于C/EBPβ在细胞增殖和分化调节中的作用(Lekstrom
‑
Himes 1998；Lamb 2003)，以及C/EBPβ在许多类型的癌症中的表达或激活增加(Oya 2003；Homma 2006；Zahnow 2009)，C/EBPβ被认为是治疗干预的潜在靶标。然而，部分由于靶向转录因子的困难，在本专利技术之前没有有效的C/EBPβ抑制剂进入临床开发阶段。
[0004]序列表
[0005]本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式以电子方式提交并特此以引用的方式整体并入。ASCII副本创建于2021年6月18日，名为Sapience_013_WO1_SL.txt并且大小为2,047字节。

技术实现思路

[0006]本专利技术的一些主要方面总结如下。在本公开的具体实施方式、实施例、附图和权利要求部分中描述了另外的方面。本公开的每个部分中的描述意图结合其他部分来阅读。此外，本公开的每个部分中所描述的各种实施方案可以各种不同的方式进行组合，并且所有此类组合都意图落入本专利技术的范围内。
[0007]本公开提供了一种治疗患者的实体瘤的方法，所述方法包括向患者胃肠外施用包含有效量的CCAAT
‑
增强子结合蛋白β(C/EBPβ)肽拮抗剂的药物组合物。还提供了一种用于胃肠外施用的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的C/EBPβ肽拮抗剂以用于治疗患者的实体瘤。肽拮抗剂优选以约0.5
‑
16mg/kg的剂量施用于患者。
[0008]在一个实施方案中，实体瘤是黑色素瘤、癌或肉瘤。在某些实施方案中，患者已被诊断患有局部晚期或转移性乳腺癌(LA/MBC)、黑色素瘤、胶质母细胞瘤(GBM)或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
[0009]在一些情况下，患者已接受选自由以下组成的组的先前治疗：化学疗法、基于激素的疗法、免疫疗法、靶向疗法及其组合。在一个实施方案中，先前治疗是用于患者诊断的标准治疗(标准护理治疗)。
[0010]在一个实施方案中，C/EBPβ肽拮抗剂包含D
‑
氨基酸序列VAEAREELERLEARLGQARGEL(SEQ ID NO：4)。在一个实施方案中，肽拮抗剂包含氨基酸序列LEGRAQGLRAELRELEERAEAV
(SEQ ID NO：3)。肽拮抗剂可为细胞穿透肽。在一个特定的实施方案中，肽拮抗剂是ST101。
[0011]本专利技术的特定方法包括治疗患者的黑色素瘤、HR
pos
LA/MBC、原发GBM或CRPC的方法，所述方法包括通过静脉内输注向患者施用包含有效量的ST101的药物组合物。还提供了一种用于静脉内输注的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的ST101以用于治疗患者的黑色素瘤、HR
pos
LA/MBC、原发GBM或CRPC。
[0012]在优选的实施方案中，患者是人患者。
[0013]在某些实施方案中，患者在施用ST101之前已接受至少一线疗法。
[0014]在一个实施方案中，患者患有在用免疫检查点抑制剂治疗之后或治疗时进展的晚期/转移性黑色素瘤。在一个实施方案中，患者患有包含BRAF突变的黑色素瘤，并且其中患者已接受至少一线靶向疗法。
[0015]在一个实施方案中，GBM在先前通过最大限度的手术切除、放射疗法以及替莫唑胺(temozolomide)联合放射疗法或辅助化学疗法联合替莫唑胺治疗后复发或进展。
[0016]在一个实施方案中，患者患有在先前用紫杉烷、阿比特龙(abiraterone)、达洛鲁胺(daralutamide)和/或恩杂鲁胺(enzalutamide)/阿帕鲁胺(apalutamide)治疗后进展的CRPC。
[0017]在某些实施方案中，向患者静脉内，例如通过输注施用药物组合物。在一些实施方案中，总输注持续时间为约30分钟至约360分钟，或约60分钟至约360分钟或约60分钟至约180分钟。
[0018]在一个方面，药物组合物每周施用一次。在另一方面，药物组合物每两周施用一次。可施用药物组合物至少约三周或至少约四周。
[0019]本专利技术的一些实施方案包括施用一种或多种二级剂。例如，二级剂选自由以下组成的组：抗组胺剂、白三烯抑制剂、非类固醇抗炎药、对乙酰氨基酚、皮质类固醇、抗恶心药、静脉内盐水、电解质及其组合。可在施用药物组合物的同时、之前或之后向受试者施用一种或多种二级剂。在一个特定的实施方案中，在施用药物组合物之前约48小时内向受试者施用抗组胺剂和/或白三烯抑制剂。
[0020]在某些实施方案中，药物组合物包含缓冲液和填充剂。在一个特定的实施方案中，药物组合物包含乳酸和海藻糖。药物组合物的pH可为例如约3.0
‑
8.0。
[0021]在本专利技术的一些实施方案中，ST101的清除率为每小时0.75
‑
3.5升。在一些实施方案中，ST101的半衰期(t
1/2
)为10
‑
70小时。
附图说明
[0022]图1示出了ST101的作用机制。C/EBPβ驱动肿瘤细胞增殖和存活，并抑制多种细胞类型的分化。ST101扰乱C/EBPβ与辅因子诸如ATF5的相互作用，从而剥夺细胞的致癌信号并导致选择性肿瘤细胞死亡。
[0023]图2示出了与C/EBPβ(底部)结合的ST101(顶部)的模型化结构。在分子操作环境(MOE)中，使用与C/EBPβ结合的ATF4晶体结构作为模型(PDB ID 1ci6)来生成所述结构。
[0024]图3示出了圆二色性(CD)光谱，表明ST101与C/EBPβ相互作用(图A)但不与ATF5相互作用(图B)。示出了ST101(顶部灰线，图A和图B)、C/EBPβ(浅灰色线，图A)和ATF5(浅灰色线，图B)的个别光谱。黑线表示实际ST101+C/EBPβ(图A)或ST101+ATF5(图B)观察结果，而虚
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗人患者的实体瘤的方法，所述方法包括向所述患者胃肠外施用包含有效量的CCAAT
‑
增强子结合蛋白β(C/EBPβ)肽拮抗剂的药物组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述实体瘤是黑色素瘤、癌或肉瘤。3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者已被诊断患有局部晚期或转移性乳腺癌(LA/MBC)、黑色素瘤、胶质母细胞瘤(GBM)或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。4.如权利要求1所述的方法，其中所述患者已接受选自由以下组成的组的先前治疗：化学疗法、基于激素的疗法、免疫疗法、靶向疗法及其组合。5.如权利要求1所述的方法，其中所述肽拮抗剂包含D
‑
氨基酸序列VAEAREELERLEARLGQARGEL(SEQ ID NO：4)。6.如权利要求1所述的方法，其中所述肽拮抗剂包含氨基酸序列LEGRAQGLRAELRELEERAEAV(SEQ ID NO：3)。7.如权利要求1所述的方法，其中所述肽拮抗剂是细胞穿透肽。8.如权利要求1所述的方法，其中所述肽拮抗剂是ST101。9.如权利要求8所述的方法，其中所述肽拮抗剂以约0.5
‑
16mg/kg的剂量施用于所述患者。10.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是静脉内施用。11.如权利要求10所述的方法，其中所述药物组合物通过输注施用。12.如权利要求11所述的方法，其中所述药物组合物通过静脉内输注施用，总输注持续时间为约30分钟至约360分钟。13.如权利要求12所述的方法或组合物，其中所述总输注持续时间为约60分钟至约180分钟。14.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物每周施用一次。15.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物每两周施用一次。16.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物施用至少四周。17.如权利要求1所述的方法，其中在施用所述药物组合物的同时、之前或之后施用一种或多种选自由以下组成的组的二级剂：抗组胺剂、白三烯抑制剂、非类固醇抗炎药、对乙酰氨基酚、皮质类固醇、抗恶心药、静脉内盐水和电解质。18.如权利要求17所述的方法，其中在施用所述药物组合物之前约48小时内向所述受试者施用抗组胺剂和/或白三烯抑制剂。19.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含缓冲液和填充剂。20.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含乳酸和海藻糖。21.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物的pH为约3.0
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8.0。22.一种治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：智慧疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：