修饰的BCL9模拟肽制造技术

提供了具有修饰的α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】修饰的BCL9模拟肽
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年7月5日提交的美国临时专利申请号62/870,938的优先权。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已以电子方式以ASCII格式提交并以引用的方式以其整体并入本文的序列表。2020年7月6日创建的所述ASCII拷贝被命名为Sapience_004_WO1_SL.txt，并且大小为49,081字节。

技术介绍

[0005]B细胞CLL/淋巴瘤9(BCL9)是一种充当β
‑
连环蛋白介导的转录的共活化因子的蛋白质。BCL9在许多肿瘤中过表达并增强癌细胞中的β
‑
连环蛋白信号传导，但在肿瘤起源的正常细胞中则不然(Zhan等人2017)。BCL9通过其α
‑
螺旋同源结构域2(HD2)与β
‑
连环蛋白相互作用。先前的研究表明，使用烃订住的BCL9肽扰乱BCL9/β
‑
连环蛋白相互作用会抑制Wnt靶基因的转录，这些靶基因调节肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和转移潜能(Takada等人,2012；WO 2017/062518)。

技术实现思路

[0006]本专利技术的主要方面中的一些总结如下。另外的方面在本公开的具体实施方式、实施例、附图和权利要求书部分中描述。本公开的每个部分中的描述旨在与其他部分结合阅读。此外，本公开的每个部分所描述的各种实施方案可以以各种不同的方式进行组合，并且所有此类组合均旨在落入本专利技术的范围内。
[0007]本专利技术提供了包含修饰的BCL9α
‑
螺旋同源结构域2(HD2)区域的BCL9模拟肽。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含修饰的BCL9α
‑
螺旋同源结构域2(HD2)区域的BCL9模拟肽，其中所述修饰的BCL9 HD2区域包含氨基酸序列LSQEQLEHRERSLQTLRDIQRMLF(SEQ ID NO:1)的变体，其中所述变体在如下的SEQ ID NO:1的一个或多个位置处被修饰：(i)E7被R取代；(ii)R11被E取代；(iii)S12被A取代；(iv)Q14被A或E取代；(v)T15被A取代；(vi)D18被A或R取代；(vii)I19被L取代；(viii)R21被E取代；(ix)M22被A或L取代；(x)W、1
‑
Nal或2
‑
Nal被添加在位置25处。BCL9模拟肽可以另外包含修饰，其中F24被W、1
‑
Nal或2
‑
Nal取代和/或其中SEQ ID NO:1的1至15个连续氨基酸从L1开始被截断。在一个实施方案中，所述修饰的BCL9 HD2区域包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：LSQEQLEHRERSLATLRAIQRMLF(SEQ ID NO:3)；LSQEQLRHREESLETLRRIQEMLF(SEQ ID NO:4)；LSQEQLEHRERALQALRAIQRALF(SEQ ID NO:5)；以及ALQALRAIQRALF(SEQ ID NO:6)。还包括反向
‑
翻转BCL9模拟肽，其包含在相对于本文公开的氨基酸序列反转的氨基酸序列中的D
‑
氨基酸。
[0008]本专利技术的一个实施方案是一种包含修饰的BCL9α
‑
螺旋同源结构域2(HD2)区域的BCL9模拟肽，其中所述修饰的BCL9 HD2区域是包含D
‑
氨基酸序列FLMRQIDRLTQLS(SEQ ID NO:7)的变体的D
‑
氨基酸序列，其中所述变体在如下的SEQ ID NO:7的一个或多个位置处被修饰：(i)F1被L或W取代；(ii)M3被A、E、L或V取代；(iii)R4被O(鸟氨酸)取代；(iv)I6被L取
代；(v)D7被A或E取代；(vi)R8被A取代；(vii)T10被A、K、Q或R取代；(viii)Q11被A、K或R取代；(ix)S13被A取代。在一个特定实施方案中，所述BCL9模拟肽在所述肽的N末端还包含D型或L型的W、F、R、1
‑
Nal或2
‑
Nal。
[0009]在某些实施方案中，所述修饰的BCL9 HD2区域包含选自由以下组成的组的D
‑
氨基酸序列：FLMRQIDRLTQLA(SEQ ID NO:8)；FLMRQLDRLTQLA(SEQ ID NO:9)；FLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:10)；WLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:11)；WWLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:12)；FLMEQLRRLTELA(SEQ ID NO:13)；FLAEQLRRLAELA(SEQ ID NO:14)；WLAEQLRRLAELA(SEQ ID NO:15)；WWLARQLERLAQLA(SEQ ID NO:16)；1
‑
Nal
‑
WLARQLARLRQLA(SEQ ID NO:17)；FLLRQIDRLTQLA(SEQ ID NO:18)；FLLRQLDRLTQLA(SEQ ID NO:19)；FLLRQLERLTQLA(SEQ ID NO:20)；WWLLRQLARLAQLA(SEQ ID NO:102)；2
‑
Nal
‑
WLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:115)；FWLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:116)；WWLARQLARLRQLA(SEQ ID NO:117)；WFLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:118)；WLLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:119)；WWLERQLARLAQLA(SEQ ID NO:120)；WWLARQLARLQQLA(SEQ ID NO:122)；WWLARQLERLARLA(SEQ ID NO:123)；WWLARQLERLRRLA(SEQ ID NO:124)；WWLARQLARLKQLA(SEQ ID NO:125)；WWLARQLERLAKLA(SEQ ID NO:126)；WWLVRQLARLAQLA(SEQ ID NO:127)；以及WWLAOQLAOLAQLA(SEQ ID NO:140)。
[0010]在某些实施方案中，本专利技术的BCL9模拟肽包含混合手性的修饰的BCL9α
‑
螺旋同源结构域2(HD2)区域。在一个特定实施方案中，所述修饰的BCL9 HD2区域包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：(i)F
D
R
L
[WLARQLARLAQLA]D
(SEQ ID NO:103)；(ii)F
D
R
L
[WLVRQLARLAQLA]D
(SEQ ID NO:104)；(iii)F
D
W
L
[WLVRQLARLAQLA]D本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含修饰的BCL9α
‑
螺旋同源结构域2(HD2)区域的BCL9模拟肽，其中所述修饰的BCL9 HD2区域包含选自由以下组成的组的D
‑
氨基酸序列：i.WWLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:12)；ii.FLMRQIDRLTQLA(SEQ ID NO:8)；iii.FLMRQLDRLTQLA(SEQ ID NO:9)；iv.FLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:10)；v.WLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:11)；vi.FLMEQLRRLTELA(SEQ ID NO:13)；vii.FLAEQLRRLAELA(SEQ ID NO:14)；viii.WLAEQLRRLAELA(SEQ ID NO:15)；ix.WWLARQLERLAQLA(SEQ ID NO:16)；x.1
‑
Nal
‑
WLARQLARLRQLA(SEQ ID NO:17)；xi.FLLRQIDRLTQLA(SEQ ID NO:18)；xii.FLLRQLDRLTQLA(SEQ ID NO:19)；xiii.FLLRQLERLTQLA(SEQ ID NO:20)；xiv.WWLLRQLARLAQLA(SEQ ID NO:102)；xv.2
‑
Nal
‑
WLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:115)；xvi.FWLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:116)；xvii.WWLARQLARLRQLA(SEQ ID NO:117)；xviii.WFLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:118)；xix.WLLARQLARLAQLA(SEQ ID NO:119)；xx.WWLERQLARLAQLA(SEQ ID NO:120)；xxi.WWLARQLARLQQLA(SEQ ID NO:122)；xxii.WWLARQLERLARLA(SEQ ID NO:123)；xxiii.WWLARQLERLRRLA(SEQ ID NO:124)；xxiv.WWLARQLARLKQLA(SEQ ID NO:125)；xxv.WWLARQLERLAKLA(SEQ ID NO:126)；xxvi.WWLVRQLARLAQLA(SEQ ID NO:127)；以及xxvii.WWLAOQLAOLAQLA(SEQ ID NO:140)。2.一种包含修饰的BCL9α
‑
螺旋同源结构域2(HD2)区域的BCL9模拟肽，其中所述修饰的BCL9 HD2区域包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：i.F
D
R
L
[WLARQLARLAQLA]
D
(SEQ ID NO:103)；ii.F
D
R
L
[WLVRQLARLAQLA]
D
(SEQ ID NO:104)；iii.F
D
W
L
[WLVRQLARLAQLA]
D
(SEQ ID NO:105)；iv.F
D
W
L
[WLARQLARLAALA]
D
(SEQ ID NO:106)；v.F
D
W
L
[WLARQLAALAQLA]
D
(SEQ ID NO:107)；vi.W
L
‑
[WLARQLARLAQLA]
D
(SEQ ID NO:108)；vii.W
L
‑
[WLARQLARLRQLA]
D
(SEQ ID NO:109)；viii.W
L
‑
[WLARQLERLRRLA]
D
(SEQ ID NO:110)；
ix.W
L
‑
[WLARQLERLARLA]
D
(SEQ ID NO:111)；x.F
L
‑
[WLARQLARLAQLA]
D
(SEQ ID NO:112)；xi.R
L
‑
[WLARQLARLAQLA]
D
(SEQ ID NO:113)；xii.F
D
‑
W
L
‑
[WLARQLARLAQLA]
D
(SEQ ID NO:11...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：智慧疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：