不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法技术

本发明专利技术提供一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法，利用手性配体

【技术实现步骤摘要】
不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法


[0001]本专利技术属于不对称催化领域，具体涉及一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法。

技术介绍

[0002]手性吡唑啉酮类化合物是许多天然产物以及药物的母核结构，许多吡唑啉酮类化合物具有广泛的抗菌及生物活性，如抗炎、抗氧化(Neuroscientist,2021,27(6):620
‑
649)调节细胞死亡(Arch Med Sci,2019,17(2):514
‑
522)减轻血脑屏障损伤(PLoS One,2014,9(7):e100152)等，在临床上可用作退热剂、止痛剂、抗结核剂、降血糖剂、抗菌剂等(Food Chem,2010,58(23):5515
‑
5522)。Knorr等人最早于1883年就已经合成出了第一个具有镇痛解热的吡唑啉酮化合物：安替比林(Current Medicinal Chemistry
‑
Anti
‑
Infective Agent,2003(4))。
[0003][0004]吡唑啉酮的结构中具有多个不同的反应活性位点，对于它的结构改造以及不对称修饰一直广受人们关注。由于其C4位具有亲核性，从而可以和不同的亲电试剂发生亲核加成反应来得到含有季碳或者叔碳中心的不对称产物。2010年，Yuan等人就使用硫脲催化剂，以优异的产率和对映选择性通过吡唑啉酮和硝基烯烃之间的不对称Michael加成反应得到了一系列的手性吡唑啉酮类化合物(Adv.Synth.Catal.,2010,352(5):827
‑
832)。
[0005][0006]在对吡唑啉酮的结构改造中，在其C
‑
4位引入羰基后得到的吡唑
‑
4,5
‑
二酮类化合物使其4位具有亲电性，再对其进行的不对称改造研究还较为局限。2018年Santanu等人将烯丙基酮作为亲核试剂与吡唑
‑
4,5
‑
二酮进行不对称的Aldol反应，反应使用奎宁作为催化剂以优良的产率和ee值得到了众多具有含氧的四元立体中心的吡唑
‑5‑
酮衍生物(J.Org.Chem.2018,83,10871
‑
10880)。
[0007]
技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法，所用原料易得，步骤少，工艺简单，为合成一系列手含有炔丙醇结构片段的吡唑酮衍生物提供一种高效、高选择性不对称催化新方法。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0010]一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法，
[0011]以化合物1和化合物2为原料，配体与金属化合物形成的配合物为催化剂，碱性条件下不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物(化合物3)；
[0012]反应式如下：
[0013][0014]其中，R1选自3,4
‑
二甲基苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
氯苯基、苯基；优选苯基；R2选自苯基、环丙基，甲基、乙基、异丙基；优选甲基、苯基；R3选自2
‑
甲基苯基、3
‑
甲基苯基、4
‑
甲基苯基、2
‑
氯苯基、4
‑
氯苯基、2
‑
氟苯基、3
‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
甲氧基苯基、4
‑
乙基苯基、4
‑
氰基苯基、4
‑
溴基苯基、环丙基、正戊基，苯乙基；
[0015]所述配体选自L1
‑
L14化合物：
[0016][0017][0018]根据本专利技术的一个实施方案，所述金属化合物包括醋酸铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜苯联合物、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、六氟磷酸四乙腈铜、五水硫酸铜；
优选三氟甲磺酸亚铜苯联合物。
[0019]根据本专利技术的一个实施方案，所述配体为L1或L13。
[0020]根据本专利技术的一个实施方案，所述催化剂由金属铜盐三氟甲磺酸亚铜苯联合物和手性配体吡啶咪唑啉原位络合得到，所述金属铜盐三氟甲磺酸亚铜苯联合物的用量是吡唑
‑
4.5
‑
二酮摩尔量的10
‑
30％，所述手性配体吡啶咪唑啉的用量是吡唑
‑
4,5
‑
二酮摩尔量的5
‑
15％。
[0021]根据本专利技术的一个实施方案，所述碱选自三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、碳酸钾、4
‑
二甲胺基吡啶、N,N
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二甲基甲胺、哌啶、N
‑
甲基吗啉、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶、N,N
‑
二异丙基胺、二丁胺中的至少一种，优选三乙胺；所述碱的用量是吡唑
‑
4.5
‑
二酮摩尔量的20％。
[0022]根据本专利技术的一个实施方案，所述溶剂选自甲苯、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟乙醇、2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一至两种；优选四氢呋喃与乙醚按体积比3:1混合所得溶液；所述0.1mmol的吡唑
‑
4.5
‑
二酮所需的溶剂为1mL。
[0023]本专利技术的有益效果是：
[0024]本专利技术利用手性配体
‑
三氟甲磺酸亚铜苯联合物配合物催化吡唑
‑
4.5
‑
二酮与末端炔烃的不对称炔基化反应，以高收率、高对映选择性的实现含有炔丙醇结构片段的吡唑酮衍生物的一步构建，底物普适性好。
[0025]本专利技术的方法是合成炔丙醇结构片段的吡唑酮衍生物的新方法。
[0026]本专利技术的产物易与催化剂以及原料分离；催化体系具有操作简单、反应条件温和、无需排除空气和湿气、产物纯化方便等优点，具有较大的应用前景。
具体实施方式
[0027]为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。除非另有说明，本说明书(包括权利要求书)中使用的所有表示成分、比例、条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本专利技术的期望特性而变化。本领域技术人员会认识到本文所述的本专利技术的具体实施方案的许多等同物，并且其涵盖在所附权利要求书的范围内。可以进行本专利技术的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物的方法，以化合物1和化合物2为原料，配体与金属化合物形成的配合物为催化剂，碱性条件下不对称催化合成含有炔丙醇结构片段的手性吡唑酮衍生物(化合物3)；反应式如下：其中，R1选自3,4
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二甲基苯基、4
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甲基苯基、4
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氯苯基、苯基；优选苯基；R2选自苯基、环丙基，甲基、乙基、异丙基；优选甲基、苯基；R3选自2
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甲基苯基、3
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甲基苯基、4
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甲基苯基、2
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氯苯基、4
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氯苯基、2
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氟苯基、3
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氟苯基、4
‑
氟苯基、4
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氟苯基、4
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甲氧基苯基、4
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乙基苯基、4
‑
氰基苯基、4
‑
溴基苯基、环丙基、正戊基，苯乙基；所述配体选自L1
‑
L14化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述金属化合物包括醋酸铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜苯联合物、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、六氟磷酸四乙腈铜、五水硫酸铜。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述金属化合物为三氟甲磺酸亚铜苯联合物。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述配...

【专利技术属性】
技术研发人员：周辉，柴彧，周静，梁国娟，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：