用于预防和/或治疗哺乳动物疾病的组合物和方法技术

本发明专利技术描述了通过将受试者血浆中KSP37的水平升高至治疗有效浓度水平来保护受试者免受或治疗患有以病毒感染为特征的疾病和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症的受试者的新方法和药物组合物或药物。根据本发明专利技术，其疗效剂量包括以下一种或多种：用临床修饰的或遗传工程改造的KSP 37蛋白和/或分子量在24kDa

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗哺乳动物疾病的组合物和方法


[0001]本专利技术涉及用于治疗哺乳动物疾病的组合物和方法，所述疾病的特征在于病毒感染和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症。

技术介绍

[0002]被称为人类免疫缺陷病毒(“HIV”)的病毒，被分类为逆转录病毒，已经影响了全世界数百万人的生活。如果不加以治疗，该病毒感染的健康人类个体将在几年内进展为发展获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)(Mann，J.等人(2016)，《The latest science from the IAS towards an HIV cure Symposium》，2016年7月16
‑
17日，德班，南非”，(7月)，235
‑
241页)。
[0003]HIV是逆转录病毒的慢病毒家族的成员(Teich等人，1984年，RNA Tumor Viruses，Weiss等人编辑，CSH出版社，949
‑
956页)。逆转录病毒是含有单链RNA基因组的小包膜病毒，并且通过由病毒编码的逆转录酶(一种RNA依赖性DNA聚合酶)产生的DNA中间体复制(Varmus，H.，1988年，《Science》240期，1427
‑
1439页)。
[0004]其他逆转录病毒包括例如致癌病毒，如人T细胞白血病病毒(HTLV
‑
1、
‑
II、
‑
III)和猫白血病病毒。
[0005]HIV结构和基因组组织/>[0006]成熟的HIV病毒粒子是直径为100nm
‑
120nm的球形结构，其由脂质双层膜组成，所述脂质双层膜包围致密的截头圆锥形核衣壳(“核心”)。核心含有两个9.8kb长的正单链线性RNA分子、初始cDNA合成分子、细胞tRNA、Gag多蛋白、病毒包膜(Env)蛋白和三种酶：逆转录酶(RT)、病毒蛋白酶(PR)、整合酶(IN)和一些其他细胞因子(S Sierra等人，2005年)。
[0007]HIV基因组含有侧接长末端重复(“LTR”)的辅助和调节基因。病毒基因组具有总共九个基因，其可以分成三个功能组:
[0008]·
结构基因，Gag、Pol和Env；
[0009]·
调节基因，Tat和Rev；和
[0010]·
辅助基因，Vpu、Vpr、Vif和Nef(JM Costin，2007年)。
[0011]Gag基因编码核心蛋白，Pol基因编码RT、蛋白酶、整合酶，并且Env基因编码包膜蛋白(gp160)。Tat基因编码Tat蛋白，Rev基因编码Rev蛋白。Tat和Rev调节蛋白作为RNA结合蛋白起作用。除了RNA结合之外，Tat蛋白还充当转录激活因子，确保形成HIV的全长基因组。Rev蛋白还有助于HIV的基因表达从早期转变到晚期。另一方面，由辅助基因编码的辅助蛋白是多功能的。Nef或负性因子参与T细胞活化、细胞上存在的主要组织相容性复合物(MHC)I和CD4的下调通过溶酶体中的脱粒产生表面活性，并且还刺激病毒体感染性。Vpr作为核质转运因子，其允许HIV感染非分裂细胞。Vpu通过离子通道的发育增强病毒粒子的释放，并且还通过泛素介导的降解下调CD4的表达。HIV在淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞中的复制受Vif调节。
[0012]病毒粒子的包膜含有跨膜蛋白gp120和gp41，其以刺突的形式从病毒粒子向外突
出(数量多达72个)。作为一种高免疫原性蛋白，与CD4受体结合的gp120是大多数宿主抗体的合适靶标。这些毒株特异性抗体中的大多数通过结合这些受体来阻断CD4受体与gp120蛋白的相互作用。位于脂双层下面的基质由Gag蛋白17(病毒Gag蛋白切割产物)组成。核心或衣壳含有p24蛋白(Gag基因的产物)的覆盖物和第三Gag蛋白p7(Lampejo T等人，2013年)。
[0013]HIV生命周期
[0014]人类免疫缺陷病毒的病毒进入基本上分为三个步骤：
[0015](1)结合；
[0016](2)激活；和
[0017](3)融合。
[0018]主要的HIV
‑
1和HIV
‑
2受体和共受体分别是CD4和CCR5、CXCR4。该循环开始于细胞表面上HIV包膜三聚体复合物gp120和gp41与MHC II类分子的CD4受体(58kDa单体糖蛋白)主要共受体的识别。在CD4与gp120结合后，发生构象变化，导致gp120结构域暴露于其中CCR5趋化因子共受体结合。到目前为止，在该过程中鉴定了17种趋化因子受体配体(Fanales
‑
Belasio等，2010年)。
[0019]在gp120双重结合后，形成稳定的连接复合物，其允许gp120肽的N
‑
末端侧渗透到质膜中。在gp41蛋白中，HR1和HR2序列一起作用并形成gp41的发夹结构，其引起病毒和细胞膜的融合(S Sierra等人，2005年)。
[0020]在融合病毒核心在细胞质中释放后，通过病毒的Ma、Nef和Vif蛋白因子介导发生病毒衣壳的脱壳(Lampejo T等，2013年)。
[0021]通过病毒RT核糖核酸酶H位点，病毒RNA从引物结合位点开始转录成DNA。转录完成后，核糖核酸酶H破坏dsRN/DNA杂合体，并通过RT聚合活性位点转化为dsDNA(Fanales
‑
Belasio等，2010年)。通过整合酶将该dsDNA整合到宿主细胞基因组中获得前病毒状态。整合酶蛋白在每条DNA链的3'末端产生粘性末端。现在，修饰的病毒DNA通过核孔在病毒Vpr的指导下输出到核，并且整合功能由该整合酶(Sierra S)完成。
[0022]对于待表达的病毒基因组，宿主基因组整合位点应处于活性状态(Fanales
‑
Belasio)。
[0023]在原病毒状态下，病毒DNA可以在宿主基因组中保留数年，并且在接收激活信号时使用宿主聚合酶表达mRNA(Yousaf MZ等人，2011年)。
[0024]潜伏感染的T细胞、巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞是HIV基因组的主要储库。在活性细胞状态下，HIV基因组的转录由于宿主RNA聚合酶II和其他转录因子通过与病毒LTR结合而开始。转录后，翻译产生基础量的蛋白质(Tat、Rev和Nef)。在充分产生Tat时，通过Tat与LTRs上的TAR元件和其他转录细胞激活因子的结合来控制进一步的转录。在早期阶段，多重剪接的mRNA产生Rev、Tat和Nef。在达到足够量的Rev时，产生非剪接和更长的mRNAs，称为多核糖体，导致产生其他病毒蛋白和基因组RNA。在未剪接的RNA RRE上，Rev应答元件存在于其中，Rev结合并导致安全转运至细胞质以进行翻译(Lampejo T)。
[0025]Rev还引起酶和结构蛋白的表达以及调节蛋白的抑制，因此在产生成熟病本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药用物质，其包含疗效剂量的一种或多种临床修饰或遗传工程改造的KSP37蛋白和/或分子量范围为24kDa至45kDa的蛋白；和/或用可翻译成KSP 37蛋白的KSP 37基因编码的载体；和/或分子量在24kDa至45kDa范围内的蛋白质；和/或极性化合物，其用于增强受试者针对病毒感染和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症的免疫应答。2.根据权利要求1所述的药用物质，其中所述药用物质被配制为当在合适的时间段内向所述受试者施用一次或多次时，将所述受试者的KSP37血浆浓度水平提高至400ng/ml至700ng/ml。3.根据权利要求1或2所述的药用物质，其中所述药用物质包括药学上可接受的赋形剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药用物质，其中用可用于对抗病毒感染和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症的KSP37基因编码的载体含有翻译成与天然存在的KSP37蛋白相同的蛋白的核酸序列。5.如前述权利要求中任一项所述的药用物质，其中用可翻译为KSP37蛋白的KSP37基因编码的载体包括pGEM
‑
T载体或pCMV3
‑
C
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GFPSpark。6.根据权利要求5所述的药用物质，其中所述载体是pGEM
‑
T载体、KSP37/FGFBP2 cDNA ORF CLONE(Sinobiological)。7.如前述权利要求中任一项所述的药用物质，其中所述极性化合物是N，N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)。8.根据权利要求7所述的药用物质，其中用于激活KSP37产生的DMF的疗效剂量为2mg/L
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200mg/L、更优选100mg/L
‑
200mg/L、最优选100mg/L
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150mg/L或150mg/L
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200mg/L DMF的峰值血浆水平的剂量。9.根据前述权利要求中任一项所述的药用物质，其用于保护受试者免于以病毒感染为特征的疾病和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症，和/或治疗患有以病毒感染为特征的疾病和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症的受试者。10.根据权利要求1至8中任一项所述的药用物质的疗效在制备药物中的用途，所述药物用于保护受试者免于以病毒感染为特征的疾病和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症，和/或治疗患有以病毒感染为特征的疾病和/或与免疫系统病症相关的疾病和/或病毒性癌症的受试者。11.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物被配制用于以升高KSP37血浆浓度的量施用。当在合适的时间段内施用一次或多次时，受试者的水平达到400ng/mL至700ng/mL。12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述临床修饰的或基因工程化的KSP37被配制用于以0.001μg/kg至20μg/kg的疗效剂量施用给哺乳动物。13.根据权利要求10至12中任一项所述的用途，其中所述药物包括控释组合物，所述控释组合物能够将所述临床修饰的或基因工程化的KSP37缓慢释放到...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔奥尔加帕特丽夏杰尔斯提拉达希尔瓦，
申请(专利权)人：比罗基因有限公司，
类型：发明
国别省市：