用于干混悬剂的干混悬颗粒及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及用于干混悬剂的干混悬颗粒，包含所述干混悬颗粒的干混悬剂，及其制备方法和用途。该干混悬颗粒包含阴离子型凝胶剂和阳离子型聚合物，其中，所述阴离子型凝胶剂与所述阳离子型聚合物的重量比为(0.5～50):1。阳离子型聚合物的重量比为(0.5～50):1。阳离子型聚合物的重量比为(0.5～50):1。

【技术实现步骤摘要】
用于干混悬剂的干混悬颗粒及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及用于干混悬剂的干混悬颗粒，包含所述干混悬颗粒的干混悬剂，及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)是能够选择地抑制人体胃黏膜细胞分泌小管膜上的H
+
/K
+
‑
ATP酶(又称质子泵或酸泵)的药物。由于该H
+
/K
+
‑
ATP酶是抑制胃酸分泌的最终途径，对其进行抑制可明显降低胃酸的分泌，因此，质子泵抑制剂通常被用于治疗消化道由于胃酸作用而诱发或导致的疾病(即酸相关疾病)，其包括胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病、手术吻合口溃疡和卓
‑
艾综合症等。根据作用机理，可以将已知的PPIs分为非可逆性PPIs和可逆性PPIs(Reversible PPI，RPPIs)。其中，非可逆性PPIs主要为苯并咪唑衍生物，能迅速穿过壁细胞膜并蓄积在强酸性的分泌小管中，然后质子化转化为次磺酰胺类化合物，后者可与H
+
/K
+
‑
ATP酶α亚基中的半胱氨酸残基上的巯基形成共价结合的二硫键，由此使H
+
/K
+
‑
ATP酶不可逆地失活、抑制其泌酸活性(张璇，“质子泵抑制剂
‑
拉唑类药物专利技术综述”，《专利文献研究2018
‑
医药制药》，知识产权出版社，北京，2019.9：p554
‑
567)。目前全球已经上市的此类药物有：奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprozole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)、右兰索拉唑(Delansoprazole)等。
[0003]与其他的拉唑类药物相似，艾普拉唑也属于酸不稳定性化合物。只是，相比于现有的其他拉唑类药物，艾普拉唑具有更低的稳定性。酸不稳定性化合物是在酸性介质中不稳定但是在中性和碱性介质中具有较好稳定性的物质。这些化合物的共同特点是，在酸介质中，经过迅速地降解/转变，可以成为生物学上有效的化合物。酸不稳定的质子泵抑制剂在酸性和中性介质中对降解/转化敏感，用于口服时，应避免其与胃酸接触而影响其稳定性。解决该问题的方法之一是将这类药物的口服制剂以肠溶材料包衣，制备成肠溶微丸制剂。
[0004]肠溶微丸通常并不是以直接施用的方式给药，而是被进一步制成其他剂型以方便给药，例如被制成片剂、胶囊或者干混悬剂等。干混悬剂是难溶性固体药物与适宜辅料制成的粉状物或粒状物，其在使用前加水振摇即可分散成混悬液。可以向干混悬剂中添加适宜口服的除水以外的其它液体分散介质和添加剂等，从而改善口感等性质。混悬是借助机械方法将不溶性固体微粒接近均匀地分散于适宜液体分散介质中的过程。形成的混悬液中的固体微粒因为分散度大而具有较高的表面自由能，容易聚集，属于热力学不稳定系统；而因为混悬液中的固体颗粒大于胶粒，易受重力作用而发生沉降，因而也属于动力学不稳定系统。
[0005]因此，如何改进干混悬剂，尤其是包含微丸的干混悬剂在添加分散介质，尤其是水制成混悬液时的热力学和动力学性质，例如达到稳定粘度水平的时间、固体颗粒如微丸稳定悬浮的时间成为本领域所面对的问题。

技术实现思路

[0006]令人惊讶地，专利技术人发现，通过将阴离子型凝胶剂与阳离子型聚合物，如壳聚糖及其衍生物组合用于干混悬颗粒中，可以使由此获得的混悬液快速地达到稳定的粘度水平，并且制备的混悬凝胶可以使微丸稳定悬浮较长时间。
[0007]本专利技术的目的通过包含阴离子型凝胶剂和阳离子型聚合物的根据本专利技术的干混悬颗粒得以解决，尤其是所述干混悬颗粒的组成可以在形成混悬液/混悬凝胶之后，使微丸稳定地悬浮在混悬凝胶中。因此，通过根据本专利技术的干混悬颗粒能够提供更快地形成稳定的混悬凝胶的干混悬剂，以及可以使该干混悬剂形成的混悬凝胶中的微丸稳定地悬浮更长时间。
[0008]因此，在一个方面，本专利技术提供了一种用于干混悬剂的干混悬颗粒，其包含阴离子型凝胶剂和阳离子型聚合物，其中，所述阴离子型凝胶剂与所述阳离子型聚合物的重量比为(0.5～50):1。
[0009]根据本专利技术的一个实施方案，所述阴离子型凝胶剂与所述阳离子型聚合物的重量比优选为(0.8～20):1，更优选(0.9～10):1，最优选(1～3):1。
[0010]根据本专利技术的一个实施方案，所述阴离子型凝胶剂选自阿拉伯胶、明胶、海藻酸盐如海藻酸钠、果胶、黄原胶、结冷胶、槐豆胶、瓜尔豆胶、琼脂、卡拉胶、罗望子胶、魔芋胶、决明子胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、中的一种、两种或更多种。
[0011]根据本专利技术的一个实施方案，所述阳离子型聚合物选自壳聚糖或其衍生物。
[0012]根据本专利技术的一个实施方案，所述阳离子型聚合物在干混悬颗粒中的重量百分比为0.5
‑
5％，优选0.6
‑
4％，更优选0.8
‑
3.5％，最优选0.9
‑
3.0％。
[0013]根据本专利技术的一个实施方案，根据本专利技术的干混悬颗粒还包括粘合剂、崩解剂、稀释剂和pH调节剂中的一种、两种或更多种。
[0014]根据本专利技术的一个实施方案，所述粘合剂自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、淀粉中的一种、两种或更多种。
[0015]根据本专利技术的一个实施方案，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种、两种或更多种。
[0016]根据本专利技术的一个实施方案，所述稀释剂选自木糖醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、麦芽糖醇、果糖中的一种、两种或更多种。
[0017]根据本专利技术的一个实施方案，所述pH调节剂选自有机酸或无机酸，优选酒石酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、苹果酸、谷氨酸、咖啡酸中的一种、两种或更多种。
[0018]根据本专利技术的一个实施方案，所述干混悬颗粒在水性介质中形成的混悬凝胶的pH值在2.5
‑
7.0的范围内；优选在3.0
‑
5.0的范围内。
[0019]根据本专利技术的一个实施方案，在制备混悬凝胶时，向根据本专利技术的干混悬颗粒中添加的含水分散介质的量为干混悬颗粒重量的2倍至50倍。
[0020]在又一个方面，本专利技术提供了一种制备根据本专利技术的干混悬颗粒的方法，包括如下步骤：
[0021](1)混合阴离子型凝胶剂和阳离子型聚合物以及任选的其它辅料；
[0022](2)单独制备粘合剂溶液；
[0023](3)将在步骤(2)中获得的粘合剂溶液添加至步骤(1)获得的混合物中以制备润湿混合物；
[0024]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.干混悬颗粒，其包含阴离子型凝胶剂和阳离子型聚合物，其特征在于，所述阴离子型凝胶剂与所述阳离子型聚合物的重量比为(0.5～50):1，优选为(0.8～20):1，更优选(0.9～10):1，最优选(1～3):1。2.根据权利要求1所述的干混悬颗粒，其特征在于，所述阴离子型凝胶剂选自阿拉伯胶、明胶、海藻酸盐如海藻酸钠、果胶、黄原胶、结冷胶、槐豆胶、瓜尔豆胶、琼脂、卡拉胶、罗望子胶、魔芋胶、决明子胶、黄蓍胶、刺梧桐胶、中的一种、两种或更多种。3.根据权利要求1或2所述的干混悬颗粒，其特征在于，所述阳离子型聚合物选自壳聚糖或其衍生物，优选地，所述阳离子型聚合物在干混悬颗粒中的重量百分比为0.5
‑
5％，优选0.6
‑
4％，更优选0.8
‑
3.5％，最优选0.9
‑
3.0％。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的干混悬颗粒，其特征在于，根据本发明的干混悬颗粒还包括粘合剂、崩解剂、稀释剂和pH调节剂中的一种、两种或更多种；优选地，所述粘合剂自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、淀粉中的一种、两种或更多种；优选地，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种、两种或更多种；优选地，所述稀释剂选自木糖醇、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、麦芽糖醇、果糖中的一种、两种或更多种；优选地，所述pH调节剂选自有机酸或无机酸，优选酒石酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸、苹果酸、谷氨酸、咖啡酸中的一种、两种或更多种。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的干混悬颗粒，其特征在于，所述干混悬颗粒在水性介质中形成的混悬凝胶的pH值在2.5
‑
7.0的范围内；优选在3.0
‑
5.0的范围内；和/或在制备混悬凝胶时，向根据本发明的干混悬颗粒中添加的含水分散介质的量为干混悬颗粒重量的2倍至50倍。6.制备根据权利要求1
‑
5中任一项所述的干混悬颗粒的方法，包括如下步骤：(1)混合阴离子型凝胶剂和阳离子型聚合物以及任选的其它辅料；(2)单独制备粘合剂溶液；(3)将在步骤(2)中获得的粘合剂溶液添加至步骤(1)获得的混合物中以制备润湿混合物；(4)将在步骤(3)中获得的润湿混合物造粒，以获得根据本发明的干混悬颗粒；优选地，所述其它辅料包括稀释剂、pH调节剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李普成，莫雅婷，张象娜，胡斯文，李菁，林伟珊，韩智慧，崔艳南，成彩华，谭杏玲，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：