阿哌沙班透皮贴剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿哌沙班透皮贴剂及其制备方法和用途。具体来说，本发明专利技术提供了一种包含背衬层、药物层、半透膜层、粘合剂层和任选的离型层的阿哌沙班透皮贴剂及其制备方法和用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
阿哌沙班透皮贴剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种用于透皮给药的贴剂制剂。更具体地，它涉及一种包含阿哌沙班及其药学上可接受的盐的贴剂制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]透皮给药途径是一种优于口服给药途径的给药途径，其通过不断地向全身血液系统输送药物，使血液中的药物浓度维持在恒定的水平。透皮给药途径不仅减少了血液中的药物浓度在峰谷之间的波动，还避免了首过效应。此外，由于透皮给药途径避免了药物和辅料与胃肠系统的直接接触，从而显著地减少了或消除了恶心、呕吐等常与口服给药途径伴随的副作用。透皮给药途径的另一个优点就是它不受饮食的影响。必要时通过从皮肤上取下透皮贴剂就可以很容易地终止给药。而且，透皮贴剂通过减少给药频率提高了患者的依从性。这对于老年患者和儿科患者显得尤其重要。
[0003]透皮给药途径常见的剂型包括透皮给药贴剂制剂。目前常见的透皮给药贴剂制剂包括但不限于药物储库类型贴剂和基质类型贴剂等。药物储库类型贴剂制剂是将药物包含在具有药物可渗透基底表面的储库中的贴剂制剂，基质类型贴剂制剂是将药物溶解或分散在聚合物基质层中的贴剂制剂。
[0004]抗凝药物通常以注射剂和口服片剂形式存在。例如，阿哌沙班就是一种优质的口服抗凝药物。其适应症包括：将非瓣膜性颤动患者中风和全身栓塞的风险降低60％；预防髋膝关节置换术后深静脉血栓形成；深静脉血栓的治疗；肺栓塞的治疗；降低DVT和PE复发的风险等。然而，阿哌沙班的口服施用经常会导致出血的发生，例如每年约11.71％的髋关节置换患者会出现出血症状；约6.93％的膝关节置换患者会出现出血症状；约14.9％的深静脉血栓和肺栓塞的患者会出现出血症状。而且，70％以上的房颤患者的年龄在65岁以上，吞咽药丸或完全记住口服剂量对于他们来说存在困难。每天需要多次口服阿哌沙班使得患者对于阿哌沙班的依从性较差。
[0005]因此，为了解决上述问题，目前急需一种能够在延长的时间段内持续递送治疗有效量的阿哌沙班的透皮给药贴剂。
[0006]阿哌沙班口服片剂有两种规格，2.5mg片剂和5mg片剂。每天服用两次。其口服生物利用度约为50％。因此，所需的透皮递送强度应当为2.5毫克/24小时和5毫克/24小时。但是，阿哌沙班的摩尔质量是459.5，针对对于摩尔质量大于400道尔顿的分子，目前尚无每天提供5毫克的透皮贴剂的先例。此外，阿哌沙班在水性和亲脂性有机溶剂中的溶解度都很差。在水中的溶解度约40μg/ml(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Apixaban#section＝Drug
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Warning)，在乙醇中的溶解度为0.42mg/ml，在乙酸乙酯中的溶解度为0.15mg/ml，在甲苯中的溶解度为0.05mg/ml。乙醇、乙酸乙酯和甲苯是广泛用于溶解压敏粘合剂和药物以制备透皮贴剂的常规溶剂。通过透皮给药途径以5毫克/24小时的剂量长时间持续递送阿哌沙班是一项挑战。

技术实现思路

[0007]本专利技术的一个目的是提供一种阿哌沙班储库型透皮贴剂，其可以以治疗有效量的血药浓度在延长的时间段内持续递送阿哌沙班或其药学上可接受的盐。
[0008]本专利技术的一个目的是提供一种阿哌沙班储库型透皮贴剂，其可以在持续递送阿哌沙班或其药学上可接受的盐的时间段内具有良好的皮肤粘合特性。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供一种阿哌沙班储库型透皮给药贴剂，其无皮肤刺激性和致敏性。
[0010]本专利技术的另一个目的是提供一种制备阿哌沙班储库型透皮给药贴剂的方法，所述贴剂可以在延长的时间段内持续递送治疗有效量的阿哌沙班或其药学上可接受的盐，并且对皮肤无刺激性和致敏性。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供一种治疗或预防血栓疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的阿哌沙班透皮贴剂。
[0012]本专利技术的另一个目的是提供一种治疗有效量的阿哌沙班储库型透皮贴剂在制备用于治疗或预防血栓疾病的药物中的用途。
[0013]在一个实施方案中，本专利技术提供了一种阿哌沙班储库型透皮贴剂，其包括：
[0014]1.背衬层；
[0015]2.药物储库层；
[0016]3.半透膜层；
[0017]4.粘合剂层；和
[0018]5.离型层。
[0019]在一个实施方案中，所述药物储库层还包含皮肤渗透促进剂。
[0020]在一个实施方案中，所述皮肤渗透促进剂包含溶剂、聚合物增溶剂、表面活性剂、中等分子量有机酸和低分子量有机酸中的任一项或其任意组合。
[0021]在一个实施方案中，所述皮肤渗透促进剂包含聚合物增溶剂、表面活性剂、和中等分子量有机酸。
[0022]在一个实施方案中，所述皮肤渗透促进剂还包含溶剂和/或低分子量有机酸。
[0023]在一个实施方案中，其中所述皮肤渗透促进剂包含溶剂、聚合物增溶剂、表面活性剂、和低分子量有机酸。
[0024]在一个实施方案中，所述聚合物增溶剂为含羧基的聚合物，优选地为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素。
[0025]在一个实施方案中，阿哌沙班或其药学上可接受的盐的含量为药物层的0.5％至50％，优选1％至20％，更优选2％至10％。
[0026]在一个实施方案中，所述聚合物增溶剂的含量为药物层的2％至50％，优选5％至25％，更优选10％至20％，并且所述阿哌沙班或其药学上可接受的盐与聚合物增溶剂的重量比为约1:1至1:15。
[0027]在一个实施方案中，所述表面活性剂的含量为药物层的1％至50％，优选5至30％。
[0028]在一个实施方案中，所述中等分子量有机酸的含量为药物层的1
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60％，优选1至30％，更优选1至15％。
[0029]在一个实施方案中，所述低分子量有机酸的含量为药物层重量的0.1至10％，优选
0.5至5％，更优选0.5至3％。
[0030]在一个实施方案中，所述中等分子量有机酸包括C5至C8有机酸，优选地包括乙酰丙酸、山梨酸、衣康酸、中康酸、酮戊二酸、戊二酸、甲基琥珀酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、顺式乌头酸、反式乌头酸、抗坏血酸、柠檬酸、异柠檬酸、己二酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、龙胆酸、原儿茶酸、没食子酸、环己烷羧酸、庚二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、对苯二甲酸、苯乙酸、甲苯甲酸、邻甲苯甲酸酸、间甲苯甲酸、对甲苯甲酸、扁桃酸、homogentistic酸、辛二酸、辛酸、或其组合，更优选地包括乙酰丙酸、戊二酸、己二酸及其组合。
[0031]在一个实施方案中，所述低分子量有机酸包括C1至C4有机酸，优选地包括甲酸、乙醛酸、草酸、乙酸、乙醇酸、丙烯酸、丙酮酸、丙二酸、丙酸、3
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羟基丙酸、乳酸、甘油酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、巴豆酸、乙酰乙酸、2
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氧代丁酸、甲基丙二酸、琥珀酸、苹果酸、L
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班透皮贴剂，其包括：1)背衬层；2)药物储库层，其包含阿哌沙班或其药学上可接受的盐；3)半透膜层；4)粘合剂层；和任选地5)离型层。2.根据权利要求1所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述药物储库层还包含皮肤渗透促进剂。3.根据权利要求2所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述皮肤渗透促进剂包含溶剂、聚合物增溶剂、表面活性剂、中等分子量有机酸和低分子量有机酸中的任一项或其任意组合。4.根据权利要求3所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述皮肤渗透促进剂包含聚合物增溶剂、表面活性剂、和中等分子量有机酸。5.根据权利要求4所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述皮肤渗透促进剂还包含溶剂和/或低分子量有机酸。6.根据权利要求3所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述皮肤渗透促进剂包含溶剂、聚合物增溶剂、表面活性剂、和低分子量有机酸。7.根据权利要求3
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6中任一项所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述聚合物增溶剂为含羧基的聚合物，优选地为邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中阿哌沙班或其药学上可接受的盐的重量百分含量为药物储库层的0.5％至50％，优选1％至20％，更优选2％至10％。9.根据权利要求3
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8中任一项所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述聚合物增溶剂的重量百分含量为药物储库层的2％至50％，优选5％至25％，更优选10％至20％，并且所述阿哌沙班或其药学上可接受的盐与聚合物增溶剂的重量比为约1:1至1:20，优选为约1:1至1:15，更优选为约1:1至1:10。10.根据权利要求3
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8中任一项所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述表面活性剂的重量百分含量为药物储库层的1％至50％，优选5至30％。11.根据权利要求3
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8中任一项所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述中等分子量有机酸的重量百分含量为药物储库层的1
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60％，优选1至30％，更优选1至15％。12.根据权利要求3
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8中任一项所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述低分子量有机酸的重量百分含量为药物储库层的0.1至10％，优选0.5至5％，更优选0.5至3％。13.根据权利要求3
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8中任一项所述的阿哌沙班透皮贴剂，其中所述中等分子量有机酸包括C5至C8有机酸，优选地包括乙酰丙酸、山梨酸、衣康酸、中康酸、酮戊二酸、戊二酸、甲基琥珀酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、顺式乌头酸、反式乌头酸、抗坏血酸、柠檬酸、异柠檬酸、己二酸、己酸、苯甲酸、水杨酸、龙胆酸、原儿茶酸、没食子酸、环己烷羧酸、庚二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、对苯二甲酸、苯乙酸、甲苯甲酸、邻甲苯甲酸酸、间甲苯甲酸、对甲苯甲酸、扁桃酸、ho...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐俭生，
申请(专利权)人：新领医药技术深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：