一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法，属于化学药物合成技术领域。该方法包括以下步骤：S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到中间体I；S2、中间体I在第二有机溶中，于

【技术实现步骤摘要】
一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法


[0001]本专利技术属于化学药物合成
，尤其涉及化学药物的杂质合成，具体涉及一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]头孢克肟(Cefixime)，化学名为(6R,7R)
‑7‑
[[(Z)
‑2‑
(2
‑
氨基
‑4‑
噻唑基)
‑2‑
[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]‑3‑
乙烯基
‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
羧酸三水合物，其化学结构如下所示：
[0003][0004]头孢克肟又称为氨噻肟烯头孢菌素、世伏素、世福素，是由日本藤泽公司首次开发的第三代口服头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，对于一些革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有一定的抗菌作用。其作用机制主要是通过抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用。用于敏感菌所至的呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、耳鼻喉科感染、胆道感染等，性能优越，抗菌谱广，半衰期长，交叉耐药性较少。
[0005]杂质是活性药物成分(API)或药品制剂中不希望存在的化学成分。基于中国专利申请CN109293677A公开文本中所述7
‑
氨基
‑3‑
乙烯基头孢烷酸的合成路线，所得到的7
‑
氨基
‑3‑
乙烯基头孢烷酸中可能存在如式(II)所示的4位未脱掉保护基或式(IV)所示的7位未脱掉保护基的母核杂质：
[0006][0007]而在7位保护基未脱掉的情况下，式(IV)的杂质不会和Mica酯进行后续的反应，式(II)的杂质则会在后续的反应过程中与Mica酯反应生成头孢克肟甲酯4位保护异构体。参照图2，图2为申请人制备的头孢克肟甲酯的HPLC图谱，图中保留时间为12.800min对应的峰为头孢克肟甲酯4位保护异构体，保留时间为19.025min对应的峰为头孢克肟甲酯。参照图3，图3为头孢克肟甲酯4位保护异构体与头孢克肟甲酯按摩尔比1:1混合后的HPLC图谱，图中保留时间为12.790min对应的峰为头孢克肟甲酯4位保护异构体，保留时间为19.063min对应的峰为头孢克肟甲酯。结合图2和图3可知，在头孢克肟甲酯中头孢克肟甲酯4位保护异构体的含量实际应为0.33％
×
73.090
÷
26.029＝0.93％。专利技术人在对制备的不同批次的头
孢克肟甲酯进行多次检测后，发现该头孢克肟甲酯4位保护异构体的含量始终较高，且该异构体会影响后续合成头孢克肟粗品时的收率和纯度，并会作为新的杂质会一直跟随至最终的产品头孢克肟中，是头孢克肟质量控制中需要研究的重要杂质。所以研究7位保护基脱掉而4位保护基未脱掉的情况下产生的杂质，对于头孢克肟的质量控制具有重要意义。但是目前该头孢克肟甲酯4位保护异构体杂质缺少较为成熟的获取方法。

技术实现思路

[0008]为了解决上述问题，本专利技术在对头孢克肟杂质的研究过程中，通过使用GCLE进行Wittig反应得到中间体I；中间体I进行脱7号位保护基得到中间体II；中间体II与Mica酯反应成功制备了头孢克肟甲酯4位保护异构体杂质。该方法简单高效，可用于提供大量高品质的杂质对照品，对头孢克肟的质量控制起到积极的作用。
[0009]具体地，本专利技术采用如下技术方案来实现上述目的：
[0010]一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0011]S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到式(I)的中间体I，
[0012][0013]S2、中间体I在第二有机溶中，于
‑
10～10℃下，先与五卤化磷和第一有机碱反应，再与C1～C3醇和第二有机碱反应，得到式(II)的中间体II，
[0014][0015]S3、中间体II在第三有机溶剂中与Mica酯和第三有机碱反应，反应结束后的混合液用水萃取，有机层经干燥、浓缩、重结晶得到式(III)的头孢克肟甲酯杂质，
[0016][0017]上述制备方法涉及的主要反应方程式如下：
[0018][0019]优选的，步骤S1中，所述GCLE、三苯基膦、碘化物、甲醛的质量比为1.0:(0.5～0.6):(0.2～0.3):(0.3～0.4)。所述碘化物优选NaI或/和KI。
[0020]优选的，步骤S2中，所述中间体I、五卤化磷、第一有机碱的摩尔比为1:(3～4):(3～4)。所述五卤化磷优选PCl5。
[0021]优选的，步骤S2中，所述C1～C3醇与所述中间体I的体积质量比为(4～8)mL/g，所述第二有机碱与所述中间体I的体积质量比为(6～8)mL/g。
[0022]优选的，所述C1～C3醇包括1,2
‑
丙二醇、甲醇、乙醇中至少一种。
[0023]优选的，步骤S3中，所述中间体II、Mica酯、第三有机碱的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。
[0024]优选的，步骤S3中重结晶使用的溶剂的体积为浓缩后得到的油状物体积的8～10倍。
[0025]优选的，步骤S3中，重结晶使用的溶剂包括正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中至少一种。
[0026]优选的，所述第一有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第二有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第三有机溶剂为二氯甲烷与甲醇按体积比(10:1)～(30:1)组成的混合溶剂。
[0027]优选的，所述第一有机碱包括N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第二有机碱包括N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第三有机碱包括N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种。
[0028]本专利技术的有益效果是：本专利技术通过Witting反应、脱苯乙酰基反应、缩合反应合成了头孢克肟甲酯的杂质，合成路线操作简单、反应步骤少，相较于柱层析法纯化，采用重结晶的方式纯化，得到的产品收率更高，纯度也很高，且可进行批量制备。该产品可以作为杂质对照品使用，有利于建立头孢克肟产品全面的杂质谱，有助于头孢克肟成品的质量控制。
附图说明
[0029]图1为实施例1制备的头孢克肟甲酯的杂质的HPLC图谱；
[0030]图2为头孢克肟甲酯的HPLC图谱；
[0031]图3为头孢克肟甲酯杂质与头孢克肟甲酯按摩尔比1:1混合后的HPLC图谱。
具体实施方式
[0032]以下结合实施例对本专利技术技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到式(I)的中间体I，S2、中间体I在第二有机溶中，于
‑
10～10℃下，先与五卤化磷和第一有机碱反应，再与C1～C3醇和第二有机碱反应，得到式(II)的中间体II，S3、中间体II在第三有机溶剂中与Mica酯和第三有机碱反应，反应结束后的混合液用水萃取，有机层经干燥、浓缩、重结晶得到式(III)的头孢克肟甲酯杂质，2.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述GCLE、三苯基膦、碘化物、甲醛的质量比为1.0:(0.5～0.6):(0.2～0.3):(0.3～0.4)。3.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述中间体I、五卤化磷、第一有机碱的摩尔比为1:(3～4):(3～4)。4.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述C1～C3醇的用量为每克所述中间体I加入(4～8)mL所述C1～C3醇；所述第二有机碱的用量为每克所述中间体I加入(6～8)mL所述第二有机碱。5.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，所述C1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金果，项雪威，丁邯郸，金联明，门万辉，
申请(专利权)人：湖北凌晟药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：