一种头孢拉定的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种头孢拉定的合成方法，以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7

【技术实现步骤摘要】
一种头孢拉定的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种头孢拉定的合成方法。

技术介绍

[0002]头孢拉定是第一代注射或口服的头孢烯类的β
‑
内酰胺抗生素药物，主药对耐药性金葡萄球菌和肺类克雷伯氏菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺类球菌、大肠埃希菌、部分变形杆菌均有抗菌作用，具有抗菌谱广、杀菌力强，过敏反应小、对β
‑
内酰胺酶具有较高稳定性等优点。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织等感染。
[0003]目前的工业化生产以化学合成法为主，以受保护的7
‑
ADCA与双氢苯甘氨酸邓钠盐经特戊酰氯制成的混合酸酐缩合、水解、结晶而成。但是在该工艺中，双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯合成混合酸酐反应条件苛刻，难以控制。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中的问题，本专利技术提供一种头孢拉定的合成方法，解决了头孢拉定反应条件苛刻，难以控制的问题，利用固定化反应体系形成混合酸酐，有效控制了酰化温度，降低反应苛刻性。
[0005]为实现以上技术目的，本专利技术的技术方案是：
[0006]一种头孢拉定的合成方法，以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7
‑
ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为
‑
30℃。
[0007]所述合成方法的具体步骤如下：
[0008]步骤1，酰化反应：在氮气保护下，将温度控制
‑
30℃，向酰化釜内打入二氯甲烷，再投入催化剂和D
‑
双氢苯甘氨酸邓钠盐，升温到
‑
14℃的温度下快速加入特戊酰氯进行酰化反应，反应完毕后将温度控制在
‑
25℃以下备用；所述D
‑
双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1.0
‑
1.04，所述催化剂采用氯化锌基固体催化剂，且催化剂的加入量是D
‑
双氢苯甘氨酸邓钠盐质量的1
‑
2％，氯化锌自身属于良好的酰化反应催化剂，具有良好的酰化催化效果，且其自身在二氯甲烷内具有不溶性，能够起到快速去除的效果，减少反应体系的杂质存在。所述氯化锌基固体催化剂的制备方法包括：a1，将氢氧化锌加入至乙醇中搅拌均匀，球磨处理20
‑
30min，得到浆料，所述氢氧化锌与乙醇的质量比为10
‑
15:7，搅拌速度为100
‑
200r/min，球磨处理的压力为0.3
‑
0.4MPa；该步骤利用氢氧化锌的不溶解特性，在无水乙醇中形成稳定的悬浊状态，并且在球磨过程中，利用无水乙醇形成稳定缓解，不仅保证氢氧化锌的稳定性，而且实现了氢氧化锌的碎化；a2，将氯化铁加入至浆料中充分搅拌均匀，并恒温造粒烘干，得到镀膜氢氧化锌颗粒；所述氯化铁在浆料中的浓度为100
‑
300g/L，搅拌速度为1000
‑
2000r/min，恒温造粒的温度为80
‑
90℃；a3，将镀膜氢氧化锌颗粒放入反应釜中，通入含氨气和水蒸气的混合气体并静置反应3
‑
5h，得到复合氢氧化锌颗粒，所述反应釜经由氮气吹扫处理过，所述混合气体由氨气、水蒸气和氮气组成，且所述氨气、水蒸气和氮
气的体积比为1:1
‑
1.2:5
‑
10，所述静置反应的温度为40
‑
60℃；该步骤中氯化铁在造粒过程中贴附在氢氧化锌表面，在遇到水蒸气和氨气体系的混合气体时，氢氧化锌不具备吸水性，而氯化铁具有良好的吸水性，能够快速吸收水分子，同时水分子能够吸收氨气，并转化为氢氧化铵，故此，氢氧化铵能够与氯化锌形成稳定的氢氧化铁结构；a4，将复合氢氧化锌颗粒静置烘干1
‑
2h，然后通入空气持续反应2
‑
4h，得到磁性氧化锌颗粒，所述静置烘干的温度为200
‑
300℃，所述持续反应的温度为200
‑
300℃；a5，将磁性氧化锌颗粒进行氯化反应，得到磁性氯化锌颗粒；所述氯化反应采用氯化氢气体，且所述氯化氢气体中含有3
‑
7％的水蒸气，氯化反应的温度为50
‑
70℃。氯化锌基固体磁化剂中含有具备磁性的四氧化三铁材料，在整个催化剂中体现出磁性特点，因此，在分离过程中通过磁选就能够完全去除催化剂，实现催化剂的回收利用，同时几乎不存在金属离子的残留；该步骤以D
‑
双氢苯甘氨酸邓钠盐为基准，摩尔收率为99.8％；
[0009]步骤2，成盐溶解反应：向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在
‑
20℃以下加入7
‑
ADCA、TMG，在氮气的保护下升温至10℃发生成盐反应，反应结束后关闭搅拌，成盐溶解液备用；所述7
‑
ADCA与TMG的摩尔比为1:1，搅拌速度为1000
‑
2000r/min；
[0010]步骤3，缩合反应：将步骤2中的盐溶解液加入至步骤1中的酰化釜中，在在氮气保护下
‑
20℃反应，再保温反应，取样检测终点，反应完成后得到缩合反应液；所述盐溶解液中的7
‑
ADCA与酰化釜中加入的D
‑
双氢苯甘氨酸邓钠盐的摩尔比为1:1
‑
1.4；保温温度为
‑
15～
‑
20℃；
[0011]步骤4，水解反应：在搅拌作用下，将酰化釜中的缩合反应液转移至水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，保温反应，反应完毕后停止搅拌；所述纯化水的加入量是缩合反应液体积的50
‑
80％，所述盐酸调节后的pH为0.6
‑
0.8，所述加合物溶解液采用二甲基乙酰胺，且所述加合物溶解液的加入量是纯化水体积的10
‑
12％，所述保温反应的温度为30
‑
32℃；
[0012]步骤5，中和成盐：水解反应液静置后分层，下层有机相经二次洗涤后进入精馏塔釜中，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷经氯化钙干燥器干燥后回用，剩余物料去回收车间回收特戊酸；上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，将低沸物浓缩蒸出去回收车间回收二氯甲烷，剩余反应液过滤，滤渣收集后委托焚烧处理；滤液转至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，将料液转移至冷冻釜，冷却结晶、离心分离，离心母液去回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后二次离心，二次离心母液蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥，经过筛、包装后入库，所述EDTA在水相中的质量占比为4
‑
8％，活性炭的加入量占水相质量的5
‑
10％；所述三乙胺加入后的pH为4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢拉定的合成方法，其特征在于：以邓钠盐为原料，与特戊酰氯进行酰化反应，7
‑
ADCA和四甲基胍溶解于二氯甲烷形成盐溶解液，将酰化产物和盐溶解液进行缩合反应，得到产物在酸性条件下水解分层，结晶离心得产品；且酰化反应的温度为
‑
30℃。2.根据权利要求1所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述合成方法的具体步骤如下：步骤1，酰化反应：在氮气保护下，将温度控制
‑
30℃，向酰化釜内打入二氯甲烷，再投入催化剂和D
‑
双氢苯甘氨酸邓钠盐，升温到
‑
14℃的温度下快速加入特戊酰氯进行酰化反应，反应完毕后将温度控制在
‑
25℃以下备用；步骤2，成盐溶解反应：向溶解釜中通入氮气，赶出釜内空气后加入二氯甲烷，将反应釜密闭进行降温，在
‑
20℃以下加入7
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ADCA、TMG，在氮气的保护下升温至10℃发生成盐反应，反应结束后关闭搅拌，成盐溶解液备用；步骤3，缩合反应：将步骤2中的盐溶解液加入至步骤1中的酰化釜中，在在氮气保护下
‑
20℃反应，再保温反应，取样检测终点，反应完成后得到缩合反应液；步骤4，水解反应：在搅拌作用下，将酰化釜中的缩合反应液转移至水解釜中，快速加入纯化水，控制温度在20℃左右，缓缓加入盐酸和加合物溶解液，保温反应，反应完毕后停止搅拌；步骤5，中和成盐：水解反应液静置后分层，下层有机相经二次洗涤后进入精馏塔釜中，精馏回收二氯甲烷，二氯甲烷经氯化钙干燥器干燥后回用，剩余物料去回收车间回收特戊酸；上层水相中加入EDTA和活性炭脱色，将低沸物浓缩蒸出去回收车间回收二氯甲烷，剩余反应液过滤，滤渣收集后委托焚烧处理；滤液转至结晶釜，加入三乙胺调节pH值，调毕，将料液转移至冷冻釜，冷却结晶、离心分离，离心母液去回收制备加合物，湿固体经丙酮洗涤后二次离心，二次离心母液蒸馏回收丙酮，湿料移至双锥干燥机中干燥，经过筛、包装后入库。3.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述步骤1中的D
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双氢苯甘氨酸邓钠盐与特戊酰氯的摩尔比为1:1.0
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1.04，所述催化剂采用氯化锌基固体催化剂，且催化剂的加入量是D
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双氢苯甘氨酸邓钠盐质量的1
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2％。4.根据权利要求2所述的头孢拉定的合成方法，其特征在于：所述步骤2中的7
...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡宇超，潘高娜，王志勇，金飞标，袁亚敏，
申请(专利权)人：浙江浙邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：